Tossicologia farmaceutica

PRODOTTO DI CONCEPIMENTO

• Genetica:

E’ importante il corredo genetico della donna in gravidanza come fattore

determinante per l’esito dello sviluppo.

• Patologie:

 stati patologici della madre non controllati, come ipertensione cronica e

diabete mellito;

 stati infettivi (es. citomegalovirus, ..) sono importanti cause di effetti

avversi nello sviluppo fetale.

 Ipertermia materna febbre prolungata nella madre in gravidanza

comporta effetti negativi sul feto.

• Nutrizione:

Un’alimentazione sbagliata può essere deleteria per la gravidanza

es. malnutrizione con insufficiente apporto calorico, carenza di vitamine,

oligoelementi e/o cofattori enzimatici.

Risoluzione l’integrazione nella dieta della madre gravida di folati per i

primi tre mesi può ridurre di oltre il 70% i difetti del tubo neurale del feto;

si somministrano anche nelle madri a cui gli si è stata programmata la

gravidanza, nel periodo precedente alla fecondazione.

• Stress:

Madri stressate rispondono dando alla luce bambini con un peso ridotti e con

malformazioni congenite.

• Tossicità placentare:

Alcuni metalli (As, Cd e Hg), fumo di tabacco, etanolo, cocaina possono

compromettere una o più delle capacità della placenta di garantire l’ impianto

dell’ ovulo fecondato, la nutrizione lo scambio gassoso e la rimozione delle

scorie, la produzione di ormoni indispensabili per il mantenimento della

gravidanza, può metabolizzare e/o accumulare xenobiotici.

• Tossicità materna:

Sono specie-specifici e nell’ insieme consistono in morte intrauterina,

diminuzione di peso fetale, costole soprannumerarie e dilatazione della pelvi

renale.

IMPORTANTE DA SAPERE ALL’ESAME E’ molto difficile distinguere tra

effetto indiretto dovuto a cause di tossicità materna ed effetto diretto sul feto

da parte degli xenobiotici.

RAPPORTI TRA TOSSICITA’ MATERNA & LA TOSSICITA’ DELLO

SVILUPPO

INTERFERENTI ENDOCRINI: TOSSICITA’ DELLO SVILUPPO

Gli Interferenti endocrini (Endocrine distruptor) sono agenti esogeni che

inducono tossicità interferendo su produzione, rilascio, trasporto,

metabolismo, azione o eliminazione degli ormoni naturali responsabili del

mantenimento dell’omeostasi e della regolazione dei processi dello sviluppo.

Come i livelli ormonali fluttuano nel tempo anche l’organismo in via di

sviluppo è molto vulnerabile alle fluttuazioni in tempo o intensità di

esposizione a sostanze chimiche con attività ormonale o antiormonale

ciò si traduce al fatto che l’organismo durante lo sviluppo embrionale è

intoccabile perché gli interferenti endocrini, cioè:

1. Agiscono come ligandi di recettori steroidei;

2. Modificano enzimi che metabolizzano un ormone steroideo;

3. Alterano il rilascio di ormoni trofici da parte del sistema ipotalamo-

ipofisario.

Evidenze sull’uomo

Non ci sono chiare evidenze di influenze negative sulla salute umana da

parte dei Endocrine Distruptor ambientali, anche se inducono una tossicità

indiretta agendo su tutti i punti di attacco riguardanti lo sviluppo del prodotto

di concepimento. Fino ad ora si è osservato che:

1. L’ esposizione del prodotto di concepimento a Endocrine Distruptor

presenti in medicinali, alimenti, contaminati o in ambiente lavorativo

rappresentano la maggiore modalità di esposizione a sostanze che

interferiscono col sistema endocrino e che hanno determinato effetti

avversi sullo sviluppo e sulla funzionalità del sistema riproduttivo

2. Esiste l’evidenza epidemiologica di una tendenza all’aumento di

alterazioni nella riproduzione e nello sviluppo su base ormonale, quando

le madri in gravidanza vengono esposte agli Endocrine Distruptor;

a. Problema Spesso le valutazioni dell’ esposizione non vengono

eseguite correttamente Da ciò si ricavano prove limitate

riguardanti la relazione causa-effetto e quindi non scientificamente

comprovate Fino ad ora sono state confermate circa un centinaio

di “Endocrine Distruptor” al 100%, ma moltissime sono ancora della

possibili e potenziali Endocrine Distruptor Durante la gravidanza

bisogna porre attenzione ad una qualsiasi tipologia di esposizione!

Impatto sui test di screening usati per la valutazione delle tossicità sullo

sviluppo

Tutte queste nuove evidenze sugli Endocrine distruptor, hanno comportato ad

una rivalutazione e rivisitazione dei test di screening e dei tradizionali test di

valutazione della sicurezza.

Si sono realizzare nuove linee guida sulla tossicità prenatale e di sviluppo, in

cui, per migliorare il riconoscimento degli interferenti endocrini, si è deciso di :

 Per il test di teratogenesi di estendere il periodo di somministrazione fino

al completamento dell’organogenesi (cioè fino alla chiusura del palato) al

fine di includere:

a) Il periodo di sviluppo e di differenziamento urogenitale;

b) L’osservazione degli eventuali effetti sulla progenie.

Valutazione moderna del rischio

I saggi di sperimentazione negli animali da laboratorio ad oggi non sono

sufficienti anche se ci danno indicazioni molto precise e vicine alla realtà

Per ottenere robusti dati tossicologici e per migliorare le informazioni

riguardanti il rischio di un nuovo farmaco/pesticida si eseguono gli studi

epidemiologici sulla popolazione dopo che sono stati immessi in commercio.

In conclusione

– Punti fondamentali della tossicologia dello sviluppo -

 La tossicologia dello sviluppo:

a) Studia le proprietà farmacocinetiche, i meccanismi d’azione, la

patogenesi e le conseguenze all’esposizione a sostanze o a

condizioni che causano anomalie dello sviluppo.

b) Include lo studio della cioè lo studio di difetti strutturali

teratologia,

visibili con la nascita del feto che si instaurano durante la gravidanza

. si somministra la sostanza teratogena alla ratta gravida in un

determinato periodo della gravidanza e si va a osservare il nascituro

s si vanno a riaccoppiare fra di loro i ratti delle successive

generazioni filiali per osservare se insorgono di nuovo difetti

strutturali Se insorgono significa che la sostanza teratogena a

indotto modificazioni a livello di oocita o di spermatozoo.

 La gametogenesi è il processo di formazione delle cellule germinali

aploidi, cioè l’uovo e lo spermatozoo Un esposizione durante la

gravidanza a sostanze tossiche che interferiscono con la gametogenesi,

inducono modificazioni alle cellule germinali del nascituro i Questa

tossicità sarà visibile con la prima generazione filiali e con le successive

(F2, F3, …ecc…).

 L’organogenesi (dalla 3^ alla 8^ settimana di gestazione nell’uomo) è il

periodo che:

a) Corrisponde allo sviluppo della maggior parte degli organi;

b) E’ il più sensibile agli effetti tossici e a conseguenti eventuali

malformazioni;

 Esposizione a xenobiotici durante il periodo perinatale comporta

interferenze nella maturazione sia morfologia sia della funzionalità dei vari

organi, in particolare del sistema nervoso centrale.

PASSAGGIO DI XENOBIOTICI NEL LATTE METERNO

Il prodotto del concepimento (ormai neonato) continua

a sviluppare la funzionalità dei suoi organi, la

morfologia e la funzionalità del sistema nervoso

centrale e a terminare lo sviluppo della morfologia di

qualche organo, nel periodo che segue

immediatamente la nascita.

In particolare il tubo neuronale va a completare la sua

chiusura se il prodotto di concepimento viene

esposto a xenobiotici può sviluppare deficit di vario tipo o degli effetti tossici

anche molto importanti.

La secrezione di composti tossici nel latte è molto importante perché:

 Un composto tossico può passare direttamente dalla madre al neonato

con il latte in fase di allattamento

Il pediatra riesce a controllare molto bene e attentamente la madre

quando deve assumere un farmaco in fase di allattamento;

 Un composto tossico può passare dai bovini/ovini alle persone attraverso

l’alimentazione

a) Problema economico Questo problema è grave, tanto da venire

regolamentato, perché negli allevamenti intensivi di bovini destinati

alla produzione di latte e carni, l’assunzione di agenti tossici e i

problemi correlati interessa tutto l’ allevamento e comporta una

perdita di reddito notevole per l’ allevatore!

b) Antibiotici e latte Per legge è vietato l’uso di antibiotici negli

allevamenti intensivi, salvo se strettamente necessario, perché le

persone che bevevano il latte prodotto da mucche trattate con

antibiotici, si sensibilizzavano all’antibiotico (es. penicilline) e alla

successiva esposizione si scatenava la reazione avversa.

 Molti farmaci sia di uso veterinario sia di uso umano vengono escreti per

diffusione passiva nel latte materno E’ necessario porre molta

attenzione sia alla nutrizione sia ai farmaci che la madre sta assumendo!

FARMACI E ALLATTAMENTO

E’ importante anche considerare che quasi tutti i farmaci passano nel latte

materno teoricamente possono determinare effetti tossici sul neonato.

I farmaci tendono a passare nel latte materno

secondo gradiente di concentrazione dal

plasma materno al latte andando ad assumere

una concentrazione maggiore nel latte.

Però intanto la madre va ad eliminare il

farmaco, per mezzo delle sue altre vie di

eliminazione Il gradiente di

concentrazione che si è instaurato tra

plasma e latte, andrà pian piano a regredire

e sparire L’escrezione dei xenobiotici per

via lattea non si avrà più!

Problema: Quantità di xenobiotico escreto

nel latte e sicurezza del lattante

E’ fondamentale che la madre si trovi in

condizione di salute in fase di allattamento perché se si ammala in questa

fase, significa che necessita di una terapia che può esporre il neonato a

tossicità il medico per porre in sicurezza il lattante deve valutare

attentamente le disponibilità di farmaci a disposizione affinché:

a) Risultino adatti all’allattamento;

b) Sia possibile iniziare una nuova terapia farmacologica;

c) Sia necessario interrompere la terapia farmacologica già in atto;

d) La madre possa iniziare, continuare o non iniziare l’allattamento nel

caso in cui sta assumendo un farmaco che può mettere a rischio il

lattante;

Lo scopo del medico è quello di monitorare la sicurezza del lattante perché

se la madre sta assumendo già un farmaco significa che, prima che entrasse

nella fase di allattamento, il medico aveva concluso che essa aveva

necessità di una terapia dopo a