Tossicologia

Effetti dell'attivazione dell'endonucleasi e delle chinasi di segnale sulle cellule renali

L'attivazione dell'endonucleasi e l'associato taglio del DNA comporta ipossia e riossigenazione con conseguente morte delle cellule renali per necrosi o apoptosi.

Le chinasi di segnale fosforilano alcune proteine alterandone l'attività, l'espressione e la localizzazione. Queste chinasi giocano un ruolo critico nella morte cellulare renale e nel recupero delle cellule renali dopo danno tossico.

Nefrotossici specifici

I metalli pesanti come Cd, Pb, Cr, Hg, Pt, U (uranio) sono nefrotossici. Il danno cellulare renale è legato alla loro capacità di legarsi ai gruppi sulfidrilici di alcune proteine cellulari inibendone le loro normali funzioni.

+2Hg (HgCl2): viene accumulato nei reni ed inizia ad esplicare la tossicità nel TCP attraverso l'enzimuria. Quando il danno aumenta, il riassorbimento di soluti e acqua diminuisce. La nefrotossicità da HgCl2 è caratterizzata da necrosi del TCP ed...

insufficienza renale acuta2

Cd: la sua elevata emivita fa sì che esso si accumuli nel corpo. Cd causa disfunzione nel TCP ed undanno che può esitare in nefrite interstiziale cronica

IDROCARBURI ALOGENATI: esposizione a lavoro e con l’ambiente.

Cloroformio: il bersaglio è il TCP. La nefrotossicità è correlata al suo metabolismo effettuato dalcitocromo P450 renale che biotrasforma il cloroformio (CHCl ) in triclorometanolo (COHCl ), che è3 3instabile e rilascia HCl formando fosgene (COCl che esplica nefrotossicità.2)

Bromobenzene: viene metabolizzato dal citocromo P450 epatico, coniugato al GSH e rilasciato inuna forma che causa nefrotossicità. La biotrasformazione del bromo benzene e di altri benzenialogenati è un passaggio critico per la loro nefrotossicità

La nefrotossicità è caratterizzata da proteinuria, glicosuria, azotemia, enzimuria (no nel cloroformio)

AGENTI TERAPEUTICI:

PARACETAMOLO: determina necrosi nel TCP con aumento dell'azotemia e della creatininemia, diminuzione della VEFG, aumento dell'escrezione di acqua, Na, K, glicosuria, proteinuria, enzimuria. Contribuiscono alla nefrotossicità l'attivazione del paracetamolo da parte del citocromo P450 renale e i coniugati del glutatione.

FANS abbiamo 3 tipi di nefrotossicità:

1. Assunzione dose elevata In ACUTO comporta IRA che è reversibile alla sospensione del farmaco. È caratterizzata da riduzione del flusso sanguigno renale, della VFG, oliguria e ischemia. Il meccanismo si basa sull'inibizione della sintesi delle PG che comporta vasocostrizione indotta dalle catecolamine e dall'angiotensina II.
2. Assunzione IN CRONICO (oltre 3 anni): comporta nefropatia analgesica (nefrotossicità irreversibile). La lesione principale è la necrosi papillare con nefrite interstiziale cronica. Il meccanismo d'azione può essere la

vasocostrizione renale che induce ischemiamidollare/papillare; oppure la formazione di un intermedio reattivo che induce stressossidativo o si lega in maniera covalente a macromolecole cellulari critiche3.

NEFRITE INTERSTIZIALE: forma rara caratterizzata da creatininemia e proteinuria. Allasospensione la funzionalità renale migliora in 1-3 mesi

CORTISONICI: Aumentano il riassorbimento di Na (porta via con sé acqua) e perciò si ha aumento della volemia (aumento V plasmatico). Ciò causa l'aumento della ritenzione idrica e la produzione diurine concentrate. Questo è il motivo per cui quando si assumono cortisonici bisogna bere tanto

NB: l'aumento della volemia indotto da cortisonici (ma anche da FANS) causa un aumento della pressione minima (diastolica) per aumento della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche. Ciò comporta un danno renale.

ACE INIBITORI: bloccando l'enzima ACE, arrestano la produzione di angiotensina

II causando unabrusca diminuzione della pressione di filtrazione– IRA.

AMINOGLICOSIDI: si accumulano nella parte tubulare del rene. La tossicità è dato dal loro legame con i lisosomi inibendo le fosfolipasi lisosomiche con perdita di determinate attività.

AMFOTERICINA B: agente antifungino che causa nefrotossicità caratterizzata da poliuria ADH resistente, acidosi tubulare renale, ipocalcemia, IRA e IRC. Si ha disfunzione dell’integrità funzionale glomerulare, del TCP e del TCD causando vasocostrizione delle arteriole renali con conseguente riduzione del flusso renale sanguigno e quindi della VFG– danno al glomerulo.

GENTAMICINA: interagisce con i siti anionici presenti sulle cellule endoteliali abbassando VFG

CICLOSPORINA la nefrotossicità si esprime come:

1. Disfunzione renale acuta reversibile: vasocostrizione con conseguente riduzione dose-dipendente del flusso renale sanguigno e quindi della VFG (danno al glomerulo)

1. Aumento dell'azotemia e della creatininemia

2. Vascolopatia acuta (o microangiopatia trombotica): trombi di fibrina-piastrine e frammenti di globuli rossi che occludono le arteriole e i capillari glomerulari

3. Nefropatia cronica con fibrosi interstiziale: legato al trattamento in cronico

CISPLATINO: effetti nefrotossici legati alla sua capacità di inibire sia la sintesi del DNA che le funzioni di trasporto. La nefrotossicità è caratterizzata da:

1. IRA: riduzione del flusso renale sanguino e della VFG, enzimuria, ed aumentata escrezione di Mg. Il 1° bersaglio principale è il TCP
2. IRC: necrosi a livello di molti segmenti del nefroni senza un effetto significante nel glomerulo
3. Aumento dell'escrezione di Mg e poliuria

ALTRI FATTORI DA CONSIDERARE NELLA TOSSICITÀ RENALE:

- LITIASI RENALE (calcolosi): per inibire la precipitazione di alcuni Sali come l'ossalato di calcio o l'acido urico bisogna alcalinizzare le urine.

Diuretici tiazidici risparmiano acido urico. Un soggetto diabetico che mangia molte proteine e che assume un diuretico tiazidico ha un aumentato rischio di formare cristalli di acido urico che vengono riassorbiti a livello renale. Se si verificasse ciò bisognerebbe passare ad un Ca-antagonista.

Funzione: il cuore: pompa il sangue nei polmoni e nelle arterie in modo da: fornire O e nutrienti ai tessuti; rimuove il materiale di scarto; mantiene l'omeostasi organismo; regola la T corporea; controlla il pH; perciò è giusto mantenere una giusta azione conotropa (frequenza battito) ed inotropa (forza di contrazione).

MIOCARDIO: è il tessuto muscolare del cuore. L'unità contrattile principale è il miocita cardiaco (cellula muscolare cardiaca). I miociti sono uniti da dischi intercalari con gap junction che facilitano la propagazione del pda e la comunicazione intercellulare. A seguito di una lesione del miocardio intervengono i fibroblasti cardiaci.

La gittata cardiaca è il volume di sangue pompato dal cuore in un minuto. Dipende dalla frequenza cardiaca e dalla gittata sistolica, ovvero il volume di sangue espulso dai ventricoli durante la contrazione. Alterazioni della gittata cardiaca possono causare problemi funzionali come aritmie, ipertrofia e scompenso cardiaco. Quindi, la gittata cardiaca è il principale indicatore di funzionalità cardiaca.

La cardiotossicità può essere divisa in due categorie:

1. Tossicità funzionale: il bersaglio principale sono le cellule pacemaker nel nodo SA, che regolano il ritmo cardiaco. Uno squilibrio elettrolitico può alterare il ritmo cardiaco, causando danni alle cellule pacemaker nel nodo SA.
2. Tossicità d'organo: si riferisce alle lesioni tissutali. Ad esempio, in caso di danno ischemico, i cardiomiociti subiscono apoptosi e vengono sostituiti da fibroblasti, che non sono in grado di contrarsi.

Le aree rimpiazzate dai fibroblasti sono caratterizzate da una ridotta contrazione cardiaca; quindi ci saranno aree tissutali in cui non si osserva contrattilità. NB: se il danno è esteso non si può recuperare il tessuto cardiaco. Tossicità d'organo si verifica anche in caso di infarto. NON SI PUÒ FARE SEMPRE UNA DISTINZIONE NETTA TRA XENOBIOTICI CARDIOTOSSICI FUNZIONALI E ORGANICI, per capire meglio: nel caso dei FANS o del cisplatino si può parlare sia di tossicità funzionale che organica; ovvero ci sono degli xenobiotici, in generale, che possono causare sia danno funzionale (es: aritmie) che organico (es: infarto). Quindi per ogni xenobiotico è possibile predire un meccanismo d'azione ed in base a questo dire se causa direttamente un danno funzionale piuttosto che organico; ma a livello indiretto (indipendentemente dalla loro azione diretta, meccanismo d'azione) non sempre c'è una linea di demarcazione.