Teoria di Chimica farmaceutica II

INIBITORI DELL'ENZIMA HMG-COA REDUTTASI: STATINE

La forma attiva ed essenziale delle statine è quella che presenta l'anello lattonico aperto e la struttura di acido 3,5-diidrossi eptanoico 7-sostituito, questa porzione mima il substrato naturale, ovvero HMGCoA, dell'enzima HMG CoA reduttasi, che catalizza uno dei primi step nella biosintesi del colesterolo: la formazione dell'acido mevalonico.

La presenza di arili o catene idrocarburiche incrementa l'attività inibitoria suggerendo che vi siano interazioni idrofobiche o di Van der Waals con il sito per il CoA.

Ad alte dosi possono anche diminuire i trigliceridi ed aumentare i livelli di HDL-3; Liao e Laufs nel 2005 ne hanno anche provato l'efficacia come cardioprotettivi anche se il meccanismo d'azione non è ancora noto.

La LOVASTATINA e MEVASTATINA, presentano l'anello lattonico chiuso, per cui sono dei profarmaci che vengono attivati in vivo, tramite idrolisi e apertura.

dell'anello. In seguito si studiarono modificazioni del sistema biciclico e ciò portò ad alcuni derivati importanti come Atorvastatina, Fluvastatina e Cerivastatina, la pravastatina, rosuvastatina

SAR- Se R=OH aumenta l'idrofilia del composto e la specificità verso le cellule- Un metile in posizione 2 aumenta l'attività (simvastatina)- La stereochimica degli ossidrili in posizione 3, 5 deve essere mantenuta- Variazioni nella distanza tra l'osssidrile 3 ed il sistema anulare, riduce o elimina l'attività- Un doppio legame tra C6-C7 può sia aumentare che diminuire l'attività

La SIMVASTATINA è un profarmaco

Inibitori dell'assorbimento di colesterolo: Ezetimiba

Un farmaco che spesso viene utilizzato insieme alle statine che serve per abbassare i livelli di colesterolo LDL ed impedisce l'assorbimento del colesterolo dalla dieta perché fu individuato nel trasportatore di grassi enterocitico il

sito dilegame dell'ezetimiba, ciò non influenza l'assorbimento di trigliceridi. La sostituzione dell'anello biciclico porta alla formazione di derivati chemostrano attività ed è importante la presenza del gruppo fenilico para-sostituito con un fluoro. È essenziale anche che questo p-fluorofenile non sia coplanare con l'anello aromatico centrale. Inibitori squalene sintasi: si è cercato anche di bloccare la biosintesi dello squalene che era la seconda tappa fondamentale, ed uno di questi composti è il lapaquistat che però portava tossicità a livello epatico e quindi è stato bloccato e non è arrivato alla commercializzazione. FARMACI ANTIVARICI: sono farmaci usati nel trattamento delle vene varicose, e generalmente sono degli sclerosanti, vanno ad eliminare il lume delle vene varicose distruggendo localmente il loro epitelio. Sono somministrati per via endovenosa direttamente nelle vene varicose. Il farmaco

Il più usato è il morruato di sodio, una soluzione di Sali sodici di acidi grassi di olio di fegato di merluzzo. Viene preparato per saponificazione con NaOH degli esteri degli acidi grassi dell'olio, successiva acidificazione ed azione sugli acidi liberi risultanti di un equivalente di NaOH.

FARMACI ANTI-IPERTENSIVI sono usati nel trattamento dell'ipertensione, condizione in cui la pressione sistolica supera i 160mmHg e quella diastolica supera i 95 mmHg, esistono due tipi di ipertensione: ipertensione primaria le cui cause non del tutto chiare e l'ipertensione secondaria la cui causa principale è renale.

Fisiologicamente nel rene è presente:

1. un enzima proteolitico che si chiama renina, che ha il compito di idrolizzare l'angiotensinogeno (alfa 2 globulina del sangue, polipeptide costituita da 452 amminoacidi) trasformandolo in angiotensina I;
2. nel dettaglio la renina è una ASPARTIL-PROTEASI che rompe il legame leucina-valina.

dell'angiotensinogeno2. Un altro enzima l'angiotensin converting enzyme, ACE, è una chinasi di tipo II, va arompere il legame fenilalanina istidina e permette la conversione dell'angiotensina I informa l'angiotensina II, potente vasopressorio; per cui un accumulo di angiotensina II comporta un innalzamento della pressione arteriosa.

3. Un enzima chiamato ammino-peptidasi trasforma l'angiotensina II in angiotensina III

4. Un altro enzima la endo- e la eso-peptidasi trasformano l'angiotensina III (con attività vasopressoria) in peptidina inattiva.

In genere Angiotensine I, II e III sono rapidamente distrutte cataliticamente da angiotensinasi, enzimi presenti nel sangue e nei tessuti.

Per intervenire su questa condizione possiamo agire a veri livelli:

• Bloccare la renina, o bloccare l'ACE per evitare la sintesi di angiotensina II
• Inibire l'angiotensina II che si è formata

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

1. Il rilascio della

renina dipende da diversi fattori: - segnali emodinamici - segnali neurogenici - segnali umorali (ormonali) La renina è responsabile dell'innesco per la formazione dell'angiotensina II, che va ad agire: - a livello vascolare e delle cellule cardiache, causando una vasocostrizione rapida, aumento del pre-carico e del post-carico causando ipertrofia e rimodellamento delle cellule dei vasi e del cuore. - a livello renale, causa una vasocostrizione lenta, in quanto l'angiotensina II (anche l'angiotensina III) stimola il rilascio di aldosterone, che a sua volta comporta un incremento del riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale con conseguente aumento pressorio, in quanto essendo il sodio osmoticamente attivo, richiama anche acqua e abbiamo un aumento del volume del fluido extracellulare. - a livello della resistenza periferica comportando rapido aumento della pressione. L'ACE interviene nella conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, percui causal’incremento di un composto vasopressorio, inoltre l’ACE favorisce il metabolismo dellabradichinina (ipotensivo) quindi l’ACE ha un doppio effetto vasopressorio perché:- elimina la bradichinina, comporta una perdita dell’effetto ipotensivo- produce l’angiotensina II, con effetto vasopressorioQuindi bloccare ACE ha diversi vantaggi, oltre che diretti sulla produzione di angiotensina II e III,determina indirettamente il blocco della sintesi di aldosterone a livello renale, e allo stesso temposi ha accumulo di bradichinina con effetto ipotensivo.Tutto questo determina: CLASSIFICAZIONE ANTI-IPERTENSIVIDiuretici argomento a parteo →AGENTI SIMPATICI IPOTENSIVI: CLONIDINA, MOXONIDINA, RESERPINA,oLABETALOLOVASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA: MINOXIDILo ANTAGONISTI DELL’ANGIOTENSINA: CAPTOPRIL, ENALAPRIL, FOSINOPRIL,oSARALASINA, LOSARTANCalcio antagonistio Vario ANTI-IPERTENSIVI AGENTI SIMPATICI IPOTENSIVI→1. Agenti ad attivitàcentrale: CLONIDINA e MOXONIDINA 2. Agenti ad attività centrale e periferica: RESERPINA 3. Agenti ganglioplegici (tra gli anticolinergici) 4. Agenti che bloccano trasmissioni neuroeffettrici (tra gli antiadrenergici, neurobloccanti) 5. Agenti adrenergici alfa-bloccanti (tra gli antiadrenergici) 6. Agenti adrenergici beta-bloccanti (trattati tra gli antiadrenergici) 7. Agenti adrenergici alfa e beta- bloccanti: LABETOLOLO 8. Agenti che bloccano la sintesi delle catecolamine e inibitori MAO (adrenolitici e adrenomimetici) 1. Simpaticolitici ad effetto centrale, con neuromeccanismo CLONIDINA (derivato imidazolinico) riduce la pressione perché va a stimolare i recettori alfa2-adrenorecettori centrali nel centro vasomotorio della midollare, e i recettori non adrenergici imidazolinici (I1) ha effetto ipotensivo dovuto alla caduta della resistenza vascolare periferica ed a una diminuzione della frequenza cardiaca. Determina diminuzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica. MOXONIDINA è

selettiva per il recettore I1 e non presenta effetti collaterali che sono dovuti all'effetto sul recettore α2, come la sedazione, bradicardia e depressione mentale.

2. Simpaticolitici ad attività centrale e periferica: con meccanismo di azione simile alla reserpina, si ottiene estratto dalle radici di determinate specie di Apocynacee. Si usa nel trattamento di ipertensioni lievi o moderate in associazione con un diuretico. Il suo effetto antiipertensivo deriva dalla deplezione (diminuzione) dei granuli di catecolamine vasostimolanti, come la noradrenalina e la serotonina, nei neuroni simpatici centrali e periferici. Inibisce il trasporto attivo dipendente da ATP-Mg2+ di questi neurotrasmettitori nei tessuti di immagazzinamento, permettendo così la rapida inattivazione di queste amine neuroumorali da parte di MAO endovenosa. Come conseguenza, le catecolamine sono velocemente eliminate dalle terminazioni nervose. Riduce la frequenza cardiaca, la gittata cardiaca e la resistenza vascolare periferica.

7.

Agenti adrenergici alfa e beta bloccanti

LABETALOLO, è un antagonista dei recettori alfa 1 e beta e ha un'attività di agonista parziale beta 2 determinando vasodilatazione periferica.

ANTI-IPERTENSIVI VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA → 1. Vasodilatatori arteriosi, meccanismo vascolare

MINOXIDIL, farmaco scoperto per caso, ha un anello piperidin-pirimidico in cui è presente N-ossido, in questa forma non è attivo, per cui è un profarmaco e necessita di essere attivato, per mezzo delle solfo-trasferasi epatiche per essere metabolizzato in N-ossido solfato, successivamente una volta che agisce viene eliminato sotto forma di glucoronide.

Il metabolita attivo agisce attivando i canali del potassio che sono modulati dall'ATP. Incrementa il deflusso dello ione K+ della cellula provocando iperpolarizzazione della muscolatura liscia vascolare.

Ha la capacità di rilassare la muscolatura liscia vascolare direttamente e viene somministrato insieme a:

beta-bloccanti perché va a diminuire i riflessi cardiovascolari oppure diuretici per attenuare la ritenzione dei liquidi

Vasodilatatori arteriolari e venosi

SODIO NITROPRUSSIATO è il più potente ed efficace agente in crisi ipertensive in quanto agisce liberando monossido di azoto che va a stimolare la guanilato ciclasi e porta un effetto antiipertensivo.

ANTI-IPERTENSIVI ANTAGONISTI DELL'ANGIOTENSINA → Sono farmaci che agiscono bloccando la sintesi dell'angiotensina II oppure bloccano l'azione dell'angiotensina che si è formata, entrambi i modi mirano a bloccare l'effetto vasopressorio dell'angiotensina.

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