Tecnologia socioeconomica legislazione farmaceutica II

FATTORI CHE CONDIZIONANO L'ASSORBIMENTO DI UN FARMACO:

1. Caratteristiche del F: MM, stato fisico, pKa, stabilità, solubilità, permeabilità.

2. Proprietà dell'organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell'area assorbente, età, stato di salute, pH del sito di assorbimento.

3. Caratteristiche dell'esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente.

Fattori esogeni:

4. Formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es: temperatura). Vedi teoria di ripartizione secondo il pH.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE: abbiamo vie enterali (os, sublinguale e rettale) e vie parenterali (ev, im, sc) ed altre (transdermica, inalatoria, etc). Analizziamo i FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L'ASSORBIMENTO DEI FARMACI:

VIA ORALE:

- TEMPO DI SVUOTAMENTO GASTRICO: il tempo che un F impiega per attraversare lo stomaco è chiamato tempo di svuotamento gastrico. Un aumento del tempo di svuotamento

necessario per il suo assorbimento nel tratto GI); Resezioni gastriche ointestinali (si ha una < superficie deputata all’assorbimento del p)È la via + economica e sicura. C’è l’effetto di 1° passaggio, ovvero: i F assorbiti attraverso la membrana GIpenetrano nei capillari e, attraverso la vena mesenterica superiore, entrano nella vena porta e passanoattraverso il fegato, prima di raggiungere la circolazione sistemica, dove vengono metabolizzati.

VIA SUBLINGUALE: il sito di assorbimento è la mucosa buccale (es: Chewing-gum di nicotina) o l’areasublinguale (Nitroglicerina,). Evitando l’effetto di 1° passaggio epatico ha una biodisponibilità > rispetto lavia per os. Effetto rapido (queste zone sono riccamente vascolarizzate. Utile per i F contro l’angina); utileper l’autosomministrazione al bisogno (ciò la differenzia dalla somministrazione ev che bisogna effettuarla inospedale)

VIA RETTALE: step

limitante per l'assorbimento è la liberazione del pa dalla matrice lipofila (perdissoluzione o fusione). Si ha un parziale effetto 1° passaggio. Assorbimento variabile ed incompleto. Lalatenza d'azione è minore rispetto la via orale

VIE PARENTERALI: sono quelle vie che non passano per il tratto GI e comprendono la via

• Ev: biodisponibilità del 100% (F è somministrato direttamente nel circolo sanguigno e quindi bybassol'assorbimento); effetti immediati e per questo viene usata in caso di emergenza. Non è possibileutilizzare sostanze oleose o insolubili.
• Im o sc: F somministrato nel muscolo o a livello sc e quindi il F poi dovrà diffondere per raggiungere ilcircolo sanguigno. L'assorbimento è rapido (ed evita l'effetto di 1° passaggio. È utilizzata per soluzioniinsolubili (ovvero oleose) o per l'impianto di pellet solidi. Può dare dolore o necrosi (rara) utilizzandosostanze irritanti.

gradiente di [ ]→ èimportante il P ed il pH/pKa

2) Trasporto convettivo

3) Trasporto mediato da carrier:

• Trasporto attivo: la driving force è rappresentata dall’ E derivante dall’idrolisi dell’ATP (E cellulare) ed avviene contro gradiente di [ ].
• Diffusione facilitata: si differenzia dal trasporto attivo in quanto non richiede E e la driving force è il gradiente di [ ]. Valido per sostanze idrosolubili, non ionizzate con diametro > di 4A (glucosio)

4) Trasporto per endocitosi

DIFFUSIONE SEMPLICE

È un processo che avviene secondo gradiente di [ ]: consiste nel trasferimento del F, attraverso una membrana da un compartimento ad alta concentrazione (compartimento donatore: es, fluido GI) ad uno a concentrazione inferiore (compartimento ricevente: sangue) al fine di uguagliare le [ ] nei due compartimenti.

La velocità di trasporto è determinata: dalle proprietà chimico-fisiche del F; dalla natura della membrana; dal

gradiente di [ ] tra i due compartimenti. Tale velocità è espressa dalla PRIMA LEGGE DELLA DIFFUSIONE DI FICK applicabile per il processo di diffusione in condizioni di raggiunto stato stazionario:

dM/dt: quantità di F assorbita nell'unità di tempo

D: coefficiente di diffusione del F nella membrana (es: GI) (direttamente proporzionale alla T assoluta ed inversamente proporzionale alle dimensioni molecolari della sostanza e alla viscosità della soluzione)

A: Area della superficie della membrana interessata alla diffusione (es: GI)

h: spessore della membrana

K1: coefficiente di ripartizione del F tra membrana ed il fluido biologico del compartimento donatore (es: GI)

K2: P del F tra membrana ed il compartimento ricevente (es: sangue)

C1: [ ] del F in soluzione nel compartimento donatore (es: GI)

C2: [ ] del F nel compartimento ricevente (es: sangue)

In vivo: Nel caso dell'assorbimento GI, una volta che il F è giunto nel compartimento sangue, esso verrà subito

allontanato dal flusso sanguigno che diluisce il F in un volume (quello plasmatico) molto > rispetto alV di liquido generalmente presente nel sito di assorbimento. Pertanto C2 risulta molto < rispetto a C1 equindi trascurabile rispetto a C1. Si realizzano le cosiddette condizioni sink, cioè condizioni in cui il gradientedi [ ] durante tutto il processo di assorbimento si mantiene elevato. L’equazione sopra descritta si puòquindi semplificare in: Per un dato F ed una data membrana D, K1 ed hpossono essere considerati costanti ed incorporati in un’unica costante nota come “costante dipermeabilità, P”. Pertanto, posso scrivere l’equazione in condizioni sink come: .Quest’equazione mi indica che il trasporto passivo avviene secondo una cinetica di 1° ordine e quindi che lavelocità di è proporzionale alla [ ] del F in soluzione nel compartimento donatore.Le proprietà che influenzano la diffusione

La fase oleosa. Si possono perciò definire due diversi coefficienti di ripartizione: il "coefficiente di ripartizione apparente" ed il "coefficiente di ripartizione vero". Nella prima legge di Fick, K è un coefficiente di ripartizione apparente poiché la [ ] C si riferisce alla [ ] totale del F sia in forma indissociata che dissociata.

pKa (teoria di ripartizione secondo il pH): L'entità dell'assorbimento di un F dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi 3 parametri sono tra loro correlati nell'ipotesi della ripartizione in funzione del pH: il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofilia; acidi e basi sono assorbiti in preferenza in forma indissociata; la maggior parte dei F è assorbita per diffusione passiva; la v di assorbimento e la q. di F assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione (> lipofila=> assorbimento); acidi deboli e

È che le pareti dell'intestino sono ricoperte di muco. Il muco è uno strato di mucine che possiede delle molecole di acido sialico.