Tecnologia e legislazione 1

PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS

- ANNEX II SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

*DEFINIZIONE DI PRODOTTO GENERICO (equivalente) (D.Lgs 219)

“Prodotto generico” significa prodotto medicinale che ha la stessa composizione quali

quantitativa in principio attivo e la stessa forma farmaceutica del prodotto medicinale di

riferimento, e la cui bioequivalenza con il prodotto medicinale di riferimento è stata dimostrata da

appropriati studi di biodisponibilità. I diversi Sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi

o derivati di una sostanza attiva devono essere considerati uguali alla sostanza attiva stessa, a

meno che differiscano significativamente in proprietà relative a sicurezza e/o efficacia, secondo le

informazioni fornite dall’applicant. Tutte le forme farmaceutiche solide a cessione immediata (es.

compresse e capsule) sono considerate identiche. Studi di biodisponibilità non sono richiesti se

l’applicant può dimostrare che il prodotto generico ottempera I criteri principali definiti dalle

appropriate linee guida. Il prodotto generico è definito equivalente.

L’originale ha un nome di fantasia, mentre il genrico è indicato con AIC del principio attivo. Il prezzo

del generico non può essere superiore a quello originatorio ovviamente per via dei costi di ricerca

da parte dell’originatore inoltre il genrico è l’unico che quando presenta il prodotto per l’immissione

al commercio non deve presentare un miglioramento dell’effetto del medicinale perché è identico a

quello già in commercio.

Solo quelle blu (basso a destra) sono equivalenti perché le capsule hanno una forma farmaceutica

differente (dato che sono gastro-resistenti), l’altro omeprazolo ha una quantità differente.

Prodotto generico e biosimilare. Un biosimilare è un prodotto generico?

Concetto di prodotto medicinale biologico simile (similare, biosimilare).

FARMACI BIOSIMILARI vengono definiti da EMA come molecole simili a un farmaco biologico di

riferimento per il quale sia scaduta la copertura brevettuale.

Quindi un prodotto medicinale biologico simile, biosimilare è un medicinale che contiene un

farmaco biosimilare.

Esempi di farmaci biologici: Vecchi farmaci (antibiotici) come Penicillina, ottenuta da fermentazione

del Penicillium chrysogenum or Aspergillus nidulans, Cefalosporine ottenute per fermentazione da

Cephalosporium aphidicola; Proteine ricombinanti; Anticorpi monoclonali; Oligonucleotidi; Prodotti

per ingegneria tissutale; Farmaci biologici estratti da piante e cellule di mammifero senza

manippolazione biotecnologica preliminare; Farmaci biologici ottenuti per sintesi (drug delivery

systems).

La differenza tra un farmaco biologico e uno di sintesi è data dalla sua variabilità. Il farmaco

biologico viene prodotto da organismi viventi, presenta variabili naturali anche all’interno dello

stesso principio attivo, da lotto a lotto ci possono essere delle variazioni, ma questo può non

provocare variazioni a livello farmaceutico. Quindi ha una variabilità intrinseca.

Quando un prodotto biologico ha il brevetto scaduto, una seconda ditta può produrre lo stesso

prodotto biologico, ma se il prodotto biologico presenta in sé una variabilità è molto difficile che non

ci sia una ulteriore variabilità, per questo è impossibile parlare di generici perché non saranno

identici, infatti, saranno simili; la similarità viene riferita dal punto di vista clinico.

Il prodotto biosimilare è il prodotto che ha delle caratteristiche fisiche, chimiche e biologiche

altamente simili al medicinale di riferimento, quindi può avere delle differenze, ma queste

differenze non devono essere troppo significative dal punto di vista clinico rispetto al medicinale di

riferimento. La variabilità tra il biosimilare e il medicinale di riferimento deve essere riferita come

variabilità minore, che non porti una variazione dell’effetto clinico e i biosimilari devono essere

approvati dagli stessi standard che hanno approvato il prodotto di riferimento. I biosimilari non sono

considerati generico o prodotto equivalente, quindi, non è intercambiabile con un altro farmaco.

Biosimilare non è identico al prodotto di riferimento, deve dimostrare la sua comparabilità (non

bioequivalenza).

Di solito l’autorizzazione al commercio di un biosimilare avviene dopo anni di utilizzo del prodotto

biologico di riferimento perché come con il prodotto generico avviene dopo che è scaduto il

brevetto originatore, ma a differenza del generico il prodotto biologico viene monitorata per anni

dato che sono molecole più complesse, il prodotto generico ha la stessa efficienza farmacologica

infatti possono essere cambiati ad uso clinico originatore e generico, il biosimilare non può essere

scambiato facilmente ma deve essere prescritto dal medico.

Il filgrastim è un biosimilare e contiene fattori di crescita, il suo originatore è il granulokine

(Granulokine: preparazione sterile iniettabile monouso confezionata in siringa preriempita. 1 fiala

contiene: 30 milioni di unità (MU) di principio attivo (300 mg), polisorbato 80 0,04 mg, acetato 0,59

mg, sorbitolo 50 mg, sodio 0,035 mg, acqua WFI q.b. 1 mL.). il filgrastim ha 6 similari di cui solo 4

sono disponibili.

Il pegfilgrastim ha la stessa funzione del filgrastim, è il filgrastim modificato, ma ha una durata

maggiore; quindi, non può essere considerato un biosimilare.

Medicinali sprovvisti di AIC sono quelli utilizzati per prove cliniche, di ricerca, prodotti in scaling up e

medicinali allestiti in Farmacia che in Italia si differenziano in: Galenici officinali (prodotti seguendo

un protocollo riportatto in farmacopea) e Galenici magistrali (prodotti su ricetta medica)

RAISSUNTO

Medicinale industriale per uso umano D.lvo 219/06 e succ. aggiornamenti e implementazioni.

Medicinale industriale per uso veterinario D.lvo. D.lvo. 6/04/2006 n. 193

Medicinale Generico: medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore (originatore) di

conseguenza bioequivalente al prodotto originatore (Def . OMS).

Biosimilare: quando l’attivo è una proteina, sia il biosimilare che il medicinale originatore devono

contenere la stessa proteina (i.e. sequenza aminacilica) e la stessa struttura 3D (folding of the

protein). Il prodotto finito biosimilare e il medicinale di riferiemnto devono avere la stessa posologia

e via di somministrazione.

L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC o MA)

Perché un prodotto farmaceutico possa entrare in commercio in Italia l’azienda produttrice deve

detenere:

- Autorizzazione alla produzione, AP (in Italia rilasciata da AIFA), l’azienda ha richiesto

l’autorizzazione all’ente regolatorio come EMA dove avviene l’ispezione. Una azienda richiede

l’autorizzazione di un prodotto per una industria, quindi è difficile spostare le fabbriche. Nella

AP si valuta la qualità del prodotto, GMP (good manufacturing practice), cioè che tutto sia a

norma secondo le norme di buona produzione

- Autorizzazione all’immissione in commercio, AIC (art. 50, Dlvo 219/06). Nell’AIC si valuta la

qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto farmaceutico. Tutta la base legale della procedura

all’immissione al commercio si trovano nel D.Leg 219. Ci sono diverse procedure per ottenere

una AIC

Una volta rilasciata l’AIC al titolare vengono imposti degli OBBLIGHI:

1. Deve informare AIFA/EMA di ogni cambiamento o modifica dei documenti presentati, testo in

continuo aggiornamento.

2. Deve sempre tener presente dei progressi scientifici e tecnici per quanto riguarda la

produzione e il controllo dei medicinali

3. Deve comunicare all’AIFA/EMA l’eventuale intenzione di ritirare il prodotto dal mercato o di

cessare, anche solo in via temporanea, la commercializzazione del farmaco. Se il ritiro è

dovuto a ragioni attinenti all’ efficacia del medicinale o alla protezione della salute pubblica

sarà AIFA o EMA a richiede il ritiro.

L’ AIC ha validità di 5 ANNI. La validità può essere rinnovata dopo una accurata valutazione del

rapporto Rischio/Beneficio da parte dell’AIFA/EMA. La valutazione da parte dell’AIFA/EMA viene

effettuata sulla base di un dossier aggiornato presentato dal titolare dell’AIC sei mesi prima della

naturale scadenza. Dopo il rinnovo, l’AIC ha validità ILLIMITATA, salvo diversa indicazione da parte

dell’AIFA/EMA che possono portare all’annullamento dell’AIC.

DECADENZA

La validità dell’AIC può decadere cioè se il rilascio dell’AIC non è seguito dall’effettiva

commercializzazione del prodotto entro 3 anni. La validità può decadere anche se dopo una prima

commercializzazione, per i tre anni successivi il medicinale non è venduto. L’autorità che ha

rilasciato l’AIC può esentare il medicinale dalla decadenza con un provvedimento motivato.

REVOCA

La revoca dell’AIC viene imposta dall’AIFA/EMA. Segue il diritto solo previa contestazione dei fatti al

titolare. La revoca viene disposta nei seguenti casi, in ordine dal più grave (1 più grave):

1. Medicinale nocivo nelle normali condizioni di impiego

2. Il medicinale non permette di ottenere l’effetto terapeutico o l’effetto per il quale è stato

autorizzato

3. Rapporto rischio/beneficio non favorevole nelle condizioni di impiego

4. Il medicinale non ha la composizione quali e quantitativa dichiarata (nel commitee technical

document)

5. Informazioni presenti nel dossier di registrazione errate o non sono state modificate

6. Non sono eseguiti i controlli sul prodotto finito, sui componenti o sugli intermedi di

produzione, in base ai metodi adottati per AIC

7. Le sperimentazioni presentate a supporto della richiesta dell’AIC sono state condotte senza

rispettare i principi e le linee guida delle norme di buona pratica clinica fissati dalla normativa

comunitaria

La revoca comporta il RITIRO DEFINITIVO dal commercio del medicinale, quindi l’AIC viene

cancellata.

SOSPENSIONE

La sospensione dell’AIC viene imposta dall’AIFA/EMA. Quando AIFA, necessita di ulteriori elementi a

riprova delle irregolarità sopra citate ⑤ ⑥⑦ dispone della sospensione. La sanzione è più lieve

comporta il divieto di vendita solo per un determinato periodo di tempo. Al produttore viene chiesto

di rettificare il dossier che ha presentato agli enti regolatori. Per esempio, se il dossier non è

aggiornato.

Quando viene dichiarata una revoca o una sospensione il prodotto non può essere commercializzato

e il prodotto nelle farmacie viene ritirato.

RINUNCIA

La rinuncia è scelta deliberata dal titola