Tecnologia farmaceutica 1

CAPSULE DURE CAPSULE MOLLI

Per le capsule a rilascio modificato la FU richiede un saggio che dimostri l’appropriato rilascio

del PA.

CAPSULE GASTRORESISTENTI: capsule a rilascio ritardato preparate in modo da resistere al

fluido gastrico ed a rilasciare il o i loro PA nel fluido intestinale. Sono usualmente preparate

riempiendo le capsule con granulati o con particelle provviste di un rivestimento gastro-

resistente o, in certi casi, ricoprendo le capsule rigide o molli con un rivestimento

gastroresistente (capsule enteriche).

SOLUZIONI FARMACEUTICHE

Le soluzioni sono MONOFASICHE, a seconda della via di somministrazione avranno

caratteristiche diverse – la sterilità è tipica delle soluzioni parenterali e oftalmici.

Visto che tutto ciò che è in soluzione è percepito dalle papille gustative dovranno essere

aggiunti degli eccipienti per migliorare il gusto della forma farmaceutica.

Un problema di queste FF (forme farmaceutiche) è il confezionamento anche se ad oggi

➔

sono fatte confezioni anche di soluzioni in bustina monodose (costerà di più però il

confezionamento e la macchina).

“Dispersione molecolare e/o ionica, omogenea di un soluto in un solvente. Una soluzione è

una mescolanza chimicamente e fisicamente omogenea di due o più sostanze in cui si

distingue una sostanza disperdente detta solvente e una sostanza dispersa (solida, liquida,

gas) che è detta soluto.”

Il solvente è presente in quantità maggiore rispetto al soluto eccezione: SCIROPPO

➔

SEMPLICE; in cui soluto (saccarosio) è 66.6% p/p.

La solubilità è la quantità massima di un soluto che si scioglie in un solvente ad una

determinata temperatura = si aggiunge nel solvente il soluto, quando comincia a non

sciogliersi più significa che sono davanti ad una soluzione satura.

Si filtra il corpo di fondo e sulla soluzione viene determinata la massima solubilità in quel

solvente di una determinata sostanza.

VANTAGGI

 Buona biodisponibilità – quando il farmaco è in soluzione è già pronto per

l’assorbimento, sono saltati i passaggi di disgregazione e dissoluzione che invece sono

tipiche delle compresse

 Facilità di deglutizione per bambini e anziani

 Più rapido assorbimento

SVANTAGGI

 Conservazione

 Palatabilità della formulazione

MODI DI ESPRIMERE LA CONCENTRAZIONE RIPORTATI IN F.U. XII ED.

La solubilità di una sostanza può essere indicata con degli aggettivi, oltre che ad un numero:

Indicazione Volume approssimativo di solvente in mL per

grammo di sostanze

Solubilissimo Meno di 1

Molto solubile Da 1 a 10

Solubile Da 10 a 30

Moderatamente solubile Da 30 a 100

Poco solubile Da 100 a 1000

Molto poco solubile Da 1000 a 10000

Praticamente insolubile Più di 10000

Significa che se la sostanza si scioglie in meno di 1 ml è solubilissimo, e così via.

Danno al tecnico galenico già un’idea del solvente da utilizzare per sciogliere un dato PA.

DISSOLUZIONE

Un soluto, per sciogliersi in un solvente, deve rompere le interazioni soluto-soluto per creare

nuove interazioni soluto-solvente: per fare ciò c’è bisogno di energia. Avviene se l’intero

processo è energicamente favorito.

Le interazioni che si possono avere tra soluto e solvente dipendono dal tipo di soluto e

solvente:

interazioni ioniche se abbiamo degli ioni messi in acqua.

I dipoli in una molecola possono essere permanenti o indotti: quello permanente è la

distribuzione di carica che avviene in un legame covalente tra due atomi a diversa

elettronegatività, mentre il dipolo indotto è una distribuzione momentanea della carica che si

ha in un legame covalente quando nelle vicinanze c’è qualcosa che perturba la distribuzione

di carica, tra due atomi uguali legati da legame covalente.

Il dipolo può essere indotto quando ad un legame, che di per sé non è polare, si viene ad

avvicinare uno ione o una molecola con legami in cui sono presenti dipoli permanenti.

Le ultime tre interazioni dipolari prendono il nome di forze di Van der Waals, che sono forze

deboli – sono dipendenti dalla distanza tra i due dipoli: sono esaltate quando i dipoli sono

molto vicini (se sono vicini queste forze diventano importanti, concetto già visto nel processo

di granulazione a secco: quando il compattatore avvicina le particelle di polvere per dare

granuli queste forze diventano importanti per la stabilità del granulo comunque non

➔

bastano da sole, ecco perché è importante la presenza del legante che dà ponti solidi).

Forze di London: sono interazioni tra molecole non polari.

Legami ad idrogeno: H legati ad atomi elettronegativi (O, N) sono attratti dagli elettroni di

questi atomi situati su altre molecole o sulla stessa molecola. Legame fondamentale in molti

processi che stabilizzano le formulazioni farmaceutiche.

Quali sono i fattori che influenzano la solubilità in acqua di un soluto?

• Temperatura => un aumento di T aumenta la solubilità delle sostanze per rottura

dell’interazione soluto-soluto o soluto-solvente con assorbimento di calore +interazione

solvente-solvente che libera energia. Scaldando una soluzione in genere si aumenta la

dissoluzione di un solvente nel caso di NaCl modifica poco la dissoluzione della

➔

sostanza, fattore che varia a seconda delle sostanze (in alcune sostanze l’aumento di

T aumenta notevolmente la solubilità).

Ci sono poi sistemi come Sali di calcio o idrossido di sodio dove la T non aumenta,

perché sono reazioni di dissoluzioni esotermiche (si sviluppa calore dalla dissoluzione

in acqua di queste sostanze = T non influenza il processo).

Ci sono poi andamenti per Sali, come ad esempio solfato di sodio, che passa a sale

anidro: per un certo tempo la temperatura aumenta la solubilità del sale, dopo una

certa T il calore non influenza più molto la dissoluzione. Questo perché cambia la

struttura cristallina del sale, perde le molecole di cristallizzazione di acqua – non è più

idrato.

• Dimensioni delle particelle => l’aumento di solubilità è legato all’area superficiale che la

particella offre al solvente. La riduzione di un solido da particelle più grossolane a più

particelle più piccole comporta un aumento dell’area superficiale a contatto con acqua

con aumento di dissoluzione.

S: solubilità delle particelle più piccole

S0: solubilità del solito con particelle normali

Gamma: tensione superficiale interfacciale

M: peso molecolare

Ro: densità del mezzo in cui è disciolto il solvente

R: costante dei gas

T: temperatura assoluta

r: raggio della particella

L’equazione serve per stimare come la riduzione della dimensione può migliorare la

dissoluzione.

• pH => è stato visto che un aumento del pH aumenta la velocità di dissoluzione del

soluto, per basi deboli invece l’aumento del pH rallenta la dissoluzione. Se il pH ha un

effetto positivo per la dissoluzione si possono aggiungere degli agenti tamponanti per

favorire ad esempio la dissoluzione di compresse.

TAMPONI: in fig. è rappresentata una compressa, all’interno della quale si trova il PA

che è un acido debole il tampone nelle forme farmaceutiche solide non va a

➔

modificare il pH dell’intero tratto gastrointestinale (impossibile), ma va a modificare il

microambiente in cui si discioglie il farmaco una volta che passa in soluzione dalla

compressa.

Il sale passa in soluzione, insieme al tampone: trova nelle vicinanze un pH acido che fa

formare micro-particelle, le quali aumentano la superficie di esposizione ai fluidi

biologici, garantendo un passaggio in soluzione più veloce del farmaco.

Quindi il tampone presente nella compressa crea nelle zone della compressa un

ambiente dove il farmaco può ri-precipitare in forma micronizzata, più piccola: la

finezza delle particelle, visto che aumenta la superficie di contatto tra PA solido e

liquido, ne favorisce la dissoluzione. Crea un micro-ambiente per avere particelle più

fini.

Questo vale soprattutto per tamponi quali fosfati, citrati, carbonati di calcio e magnesio

nella compressa per favorire la dissoluzione di FF solide.

Es. aspirina tamponata: ha dei tamponi che permettono la dissoluzione e la ri-

precipitazione del farmaco in piccole particelle, che si dissolvono più velocemente.

I sistemi tampone che vengono scelti devono mantenere il pH per l’intervallo voluto per tutto il

tempo in cui si ha la somministrazione del farmaco, non devono essere inerti e non devono

influire sulla stabilità del preparato.

Normalmente si usano tamponi idrofili che portano alla formazione di CO2.

• Aggiunta di solventi => aggiungere cosolventi, che sono pochi in genere: l’etanolo è il

solvente da aggiungere in caso di acqua, in quanto nonostante sia polare ha una

polarità diversa dall’acqua, favorisce la solubilità di soluti che da soli in acqua non

riuscirebbero a dissolversi.

Si possono usare anche glicerolo (o glicerina), glicole propilenico o sorbitolo:

circondano il PA, poco solubile in acqua => spostano l’aria che normalmente riveste il

PA e favoriscono un miglior contatto con l’acqua.

Inoltre avendo polarità diversa dall’acqua possono dare legami diversi con il soluto.

• Aggiunta di tensioattivi => eccipienti fondamentali che garantiscono stabilità di sistemi

bifasici (es. creme o preparazioni dermatologiche). Al di sopra della concentrazione

micellare critica, tipica di ogni tensioattivo, si organizzano in ambiente acquoso in

micelle: si formano aggregati micellari (micelle) – detti “colloidi di associazione” –

hanno caratteristiche molto simili a colloidi idrofili.

In questa struttura circolare le code lipofile idrocarburiche dei tensioattivi si

organizzano a formare un core, mentre le teste polari (idrofile e ioniche) vengono a

creare un guscio esterno. La sostanza poco solubile viene inglobata nel core lipofilo:

non è più a contatto con l’acqua, saranno le teste polari della micella che interagiscono

con l’ambiente esterno. Le micelle possono solubilizzare sia molecole anfifiliche, che

idrofile, che lipofile.

• Formazione di complessi => farmaci che interagiscono con agenti complessanti con

 

interazione - donatore - - accettore es. acido benzoico/salicilico + caffeina o

➔

diazepam/progesterone + nicotinammide. C’è un equilibrio tra agente complessante e

farmaco: la solubilità totale del farmaco è data dalla concentrazione di farmaco libera

più la concen