T CD8 + Citotossici

MECANISMI DI ATTIVAZIONE LINFOCITARIA

1) Espressione peptide antigenico - MHC

2) Maturazione APC: viene persa la capacità fagocitaria, aumenta quella di presentazione dell'antigene (_-I INF_γ)

• PRR + MHC

Vengono sintetizzate molecole co-stimolatorie (CD80/CD86 e recettore per chemodine CCR₇, esso lega CCL₁₉ e CCL₂₁, prodotte zona paracorticale dei linfonodi _{(BT e BP2)} di membrana

3) Le APC interagiscono con linfociti T

Per attivare un linfocita Naive:

• 0^a segnale: peptide -MHC e TCR: via NFKβ
• 1^o segnale: CD80/86 e CD28 sincron. con IL-2 e catena di suo recettore, espansione clonale CD25
• 3^o segnale: polarizzazione della risposta tramite citochine polarizzanti (prodotte dalle APC) SPRINGB (cadena β

- Nelle cellule T quiescenti c'è il recettore β (per IL₂ a bassa affinità) quando vanno incontro ad attivazione aumenta l'espressione di IL-2 e recettore ad alta affinità (recettore completo) l'Interleuchina permette la sovravvivenza e l'espansione clonale solo dei linfociti T attivati

- A potenziare questo processo di attivazione intervengono citochine come INF_γ o interazioni di molecole di membrana come CD40 o CD154 (su APC) o CD40

- Per inibire questo processo:

• mancata espressione molecolare costimolazione
• espressione di CTLA-4 al posto di CD28 per un inibizione a feedback (spegnimento segnale) o Treg.

*quiescenti: stato "solo chieche/inattività momentanea

Meccanismi di attivazione linfocitaria

• Espressione peptide antigenico - MHC
• Maturazione APC: viene persa la capacità fagocitaria, aumenta quella di presentazione dell'antigene (↑INFγ) = ↑PRR + ↑MHC
  • Vengono sintetizzate molecole co-stimolatorie (CD80/CD86) e recettore per chemochine CCR7: esso lega CCL19 e CCL21, prodotte dalla regione paracorticale dei linfonodi.
• Le APC interagiscono con i linfociti “T”
  • Per attivare un linfocita naive:
    • 1° segnale: peptide MHC e TCR
    • 2° segnale: CD80/86 e CD28
    • 3° segnale: polarizzazione della risposta tramite citochine polarizzanti prodotte dalle APC
  • Nelle cellule T quiescenti c'è il recettore β/γ per IL2 (a bassa affinità) quando vanno incontro ad attivazione aumenta l'espressione di IL2 e del recettore p65 o ad alta affinità (Recettore completo). Tale interleuchina permette la sopravvivenza e l'espansione clonale solo dei linfociti attivati.
  • A potenziare questo processo di attivazione intervengono citochine come IFNγ o interazioni di molecole di membrana come CD40 o CD154 (su APC) o CD40.
  • Per inibire questo processo:
    • Mancata espressione molecolare costimolatoria
    • Espressione di CTLA-4 al posto di CD28 per un inibizione a feedback (spegnimento segnale) o Treg.

  *quiescenti: stato di quiete/inattività momentanea

  3) Le APC interagiscono con i linfociti T -

  Per attivare un linfocita naive:

  • 1° segnale: peptide - MHC e TCR
  • 2° segnale: CD80/86 e CD28
  • 3° segnale: Polarizzazione della risposta tramite citochine polarizzanti (prodotte dalle APC)

  - Nelle cellule T Quiescenti c'è il recettore b^o per il (1, 2)

  ad esempio, quando avviene l'incontro ed attivazione avviene

  l'espressione di IL-2 del recettore d o e cioè ad alta aff- avv

  clone dei linfociti T attivati

  3° segnale è anch'esso importante È definito polarizzante

  -> citochine a livello delle cellule APC

  dagli organi Linfoidi secondari

  con funzione di polarizzare la differenziazione di cellule che ancora non sono state destinate.

  Infatti, i linfociti T naive esprimono un recettore TCR specifico per un determinato ag -

  La cellula T_na riceverà poi i 3 segnali di attivazione e differenziazione in un subset

  che dovrebbe essere in grado di intervenire eliminare il patogeno.

  Attivazione Linfocita Naive in T Helper

  1^a → Interazione TCR con l'ag

  2^a → Interazione fisica fra

  • il linfocita T (nello specifico il recettore CD28)
  • le molecole co-stimolatorie (CD80 e CD86)

  3^a → è rappresentato da una citochina polarizzante

  • Significa che la citochina agisce sui linfociti T
  • e fa sì che quel linfocita T possa differenziare in una cellula helper → Helper 1 o Helper 2

  Le molecole costimolatorie → vengono "upregolate" ovvero ne viene aumentata l'espressione a livello di quelle cellule che hanno la funziona di cellule APC.

  → Induce l'attivazione linfocitaria

  Perciò il linfocita ignora l'ag di natura self e non viene attivato

  • Sono meccanismi di inibizione della tolleranza che dipendono dalla [ ] dell'ag.
  • → In alcune occasioni, questo meccanismo può essere bypassato e quindi si può determinare l'attivazione dei linfociti T potenzialmente autoreattivi
  • → Con conseguente sviluppo di una patologia
  • Anergia clonale
  • Esaurimento clonale
  • Ignoranza clonale
  • Ag natura sequestrata
  • Cellule T regolatorie o soppressione
  • → Apoptosi

  Mancanza del secondo segnale

  LINFOCITI CD8⁺

  Hanno meccanismo effettore

  La citotossicità su cellule infettate da virus o neoplastiche

  Attivazione T CD8⁺:

  • cooperazione T→T (in passato)
  • attivazione CD4 dipendente
  • attivazione CD4 indipendente (patogeno catturato direttamente)

  Il CD4 potenzia la capacità di APC produce IL-2

  Funzioni CD8⁺

  • rilascia citochine
  • potenziamento altre citochine del SI
  • azione citotossica

  Risposta Infiammatoria

  ACUTA

  • cellule effettrici
  • cellule della memoria (memoria)

  CRONICA

  • CD8⁺ diventano exhausted cells con recettori inibitori occasionano linfocitica

  Fonte stimolo solo effettrice

  I Linfoctiti T Citotossici

  esprimono la molecola CD8 identificano e uccidono

  le cellule cancerose o che sono state infettate da virus

  Per Attivare

  • I linfociti CD8⁺ naïve sono necessari 2 tipi di segnali: e
  • Attivazione
  • Proliferazione
  • per attivazione dei pre-CTL

  Meccanismi Citotossicità:

  • CD8, γδT, NKT, NK
  • meccanismo citotossico e battericida esecrezione di granuli (Perforina, granziamina granularità)
  • Meccanismi citolitici mediato da recettori di ri tosto
  • FAS e FAS-L
  • TNF e TNF-R
  • TRAIL e TRAIL-R
  • TWEAK e TRAIL-R
  • TNFα e IFNγ

  Il linfocita T CD8 citotossico provvede eliminare forsi agente virale apporto delle cellule opere

  vi sono 2 vie:

  • INTRINSECA: attivazione mitocondri (s) mediata CASPASI 9

  Attivazione TCD8+

  2 Modalità di attivazione del linfocita CD8:

  1. CD4 indipendente: in cui il potenziamento della CD necessari per interazione con il linfocita CD8 avviene attraverso la traduzione del segnale indotta dall'interazione fra recettori profili molecolari capaci di indurre un segnale sufficientemente elevato.

  2. CD4 dipendente: in cui il linfocita CD4 da un lato fornisce il-2, e dall'altro potenzia la CD per forza interazione sufficientemente con il linfocita CD8.

  Patologia: ipogammaglobulinemia con iper IgM

  • soggetti hanno preti anticorpi → manca la molecola CD40-L (ligando)
  • interviene entrambe i meccanismi
    • produzione IL-2
    • attivazione CD

  Meccanismo di attivazione (pre-CTL)

  1. Vi è un'interazione tra _(CD4) ^(CD4)_{ligando (CD8)}

  L'interazione con CD1, che attiva il CD8 e da pre-CTL a sarà CTL

  2. Poi CD4 aumenta la sua potenza, _{può contribuire all'attivazione dei linfociti T CD8}

  1. I linfociti CD8⁺ naive sono stimolati da una CD

     • CD e infettata
     • Fagocitati da una cellula infettata e cross-presentazione

  2. I linfociti CD4⁺ contribuiscono all'attivazione dei linfociti T CD8⁺

     • Formando IL-2
     • Potenziando le funzioni delle APC