Sistema nervoso autonomo

Punto 11. una volta che il neurotrasmettitore viene rilasciato deve essere rimosso perché si deve

interrompere il segnale.

Meccanismo di spegnimento:

 Il neurotrasmettitore al livello della sinapsi può subire metabolismo. E’ ovvio che un enzima

che metabolizza un neurotrasmettitore può divenire un target farmacologico quando si

vuole modulare quella trasmissione.

 Può avvenire la ricaptazione del neurotrasmettitore grazie alla presenza di pompe che

trasferiranno attraverso trasporto attivo il neurotrasmettitore all’interno del neurone; è un

altro target farmacologico di alcuni farmaci. Un’altra che la molecola si trova nel neurone

non è detto che venga rimmagazzinata nella vescicola ma può essere anche metabolizzata

se urgeranno i precursosi.

Esiste una sequenza temporale ma moti processi saranno sovrapposti. Tutto ciò che accade al

livello del SNC ma in maniera più semplificata accade anche al livello del SN periferico.

Neurotrasmettitori

Molecole a basso peso molecolare che producono un effetto biochimico attraverso un recettore

trasducendo cosi un segnale. Distinzione in:

 Amine: catecolamine (noradrenalina e dopamina, l’adrenalina non molto al livello del SNC e

svolge ruoli minimali. Al livello periferico è vero un po' il contrario in quanto l’adrenalina è

un ormone ma la noradrenalina no. L’adrenalina è un ormone perché c’è un organo che la

può secernere, la midollare del surrene, mentre la noradrenalina viene prodotta in vari

ambiti e distretti), serotonina, acetilcolina, istamina (come neurotrasmettitore non ha grosso

interesse dal punto di vista farmacologico; mentre farmaci che agiscono al livello

istaminergico saranno preponderanti al livello periferico.)

 Aminoacidi: GABA, glicina (ha interesse minore), acido glutammico

 Peptidi

I neuroni non sono presenti solo al livello del SNC ma anche nel SN periferico dove possono fare

‘sinapsi’ con la placca neuromuscolare.

Il sistema nervoso

Il SNC controlla i muscoli e gli altri organi attraverso la branca efferente del SNP: tramite il cervello

c’è il controllo di tutta la periferia attraverso meccanismi di input e output. Il sistema nervoso

periferico si distingue in simpatico e parasimpatico.

Il sistema parasimpatico controlla la routine e le attività tranquille del vivere quotidiano, come per

esempio la digestione (rest and digest, riposa e metabolizza).

La divisione simpatica è dominante nelle situazioni di stress (fight or flight, combatti o fuggi);

comunque il suo ruolo nel regolare le attività quotidiane dell’organismo è altrettanto importante, per

esempio controllo del flusso sanguigno ai tessuti. Ci da possibilità di rispondere ad un pericolo

attraverso rilascio immediato di adrenalina motivo per cui il cuore deve battere più forte, per cui

magari la digestione sarà più sotto controllo colinergico. Ad esempio gli antispastici devono inibire

il sistema colinergico (deputato alla digestione ed assorbimento dei nutrienti) con un antagonista

impedendo all’acetilcolina di legarsi al recettore.

Al livello della pupilla si potrà avere dilatazione se sottoposta a sistema parasimpatico con

antagonista colinergico (atropina), il sistema simpatico (acetilcolina) la fa costringere.

Al livello bronchiale il sistema adrenergico medierà broncodilatazione perché c’è una maggiore

possibilità di scambi polmonari (se si deve correre c’è bisogno di maggiore ossigeno), mentre il

sistema colinergico medierà broncocostrizione (può essere un effetto indesiderato degli

antiaratmici ed ipertensivi).

Sistema parasimpatico: adrenalina e noradrenalina

Sistema simpatico: acetilcolina Il neurone pregangliare origina al livello

del SNC. Il neurone postagangliare sta

al di fuori del SNC, questo andrà a fare

una sorta di sinapsi con il tessuto

bersaglio che nel caso in cui questo sia

rappresentato dal muscolo muscolo c’è

la placca neuromuscolare. Il neurone

postgangliare rilascia il

neurotrasmettitore che si andrà a legare

ai recettori e darà un effetto biologico in

funzione del tessuto in cui agiranno.

L’acetilcolina all’inizio è comune alle due vie. La via

simpatica utilizza sia acetilcolina che noradrenalina per

cui il neurone pregangliare sarà sempre un neurone

colinergico, dopo di che si avrà il neurone

noradrenergico.

La noradrenalina non è solo presente al livello del SNC

ma anche in periferia dove viene rilasciata dal neurone

postgangliare laddove dovrà esplicare la propria azione,

per cui si comporta da neurotrasmettitore, non da

ormone. L’adrenalina invece viene prodotta dalla

midollare del surrene per cui è un ormone. Anche se poi

adrenalina e noradrenalina si legano al livello del

recettore cardiaco andando ad aumentare la frequenza di

contrazione del cuore, determinando lo stesso effetto ma

hanno meccanismo di azione diverso proprio perché

l’adrenalina è effettivamente l’ormone.

Trasmissione colinergica

il neurone pregangliare che origina dal SNC può arrivare direttamente al muscolo ed in questo

caso c’è la placca neuromuscolare, dopo di che il neurone pregangliare può fare sinapsi con il

neurone postagangliare che può essere di natura adrenergica e qui c’è la acetilcolina. Oppure il

neurone pregangliare può arrivare alla midollare del surrene. L’acetilcolina viene rilasciata al livello

delle giunzioni neuromuscolari e nelle fibre pregangliari di tutti i gangli del sistema nervoso

simpatico e parasimpatico, e nelle fibre parasimpatiche postgangliari. Quindi l’acetilcolina si trova

sempre nel neurone pregangliare, mentre nel neurone postagangliare solo nelle terminazioni

parasimpatiche.

Recettori per l’acetilcolina

• RECETTORI MUSCARINICI: recettori a sette domini transmembrana che regolano secondi



messaggeri di tipo metabotropico (AMP e IP3 se regolano entrambi vuol dire che sarà coinvolta

più di una proteina G. La proteina G che regola l’IP3 è la Gq. E poi si avrà la Gs o GI).

• RECETTORI NICOTINICI: recettori-canale permeabili allo ione Na+. La permeabilità dello ione

nel SNC è importante perché è quella che darà depolarizzazione o iperpolarizzazione.

Questi due recettori mediano effetti diversi così che possono essere messi a punti dei farmaci che

interagiscono con gli uni o gli altri a seconda dell’effetto che si vuole ottenere. Più si riesce a

creare un farmaco selettivo meno saranno gli effetti collaterali associati ad esso.

I recettori

nicotinici sono tutti canali ionici permeabili agli ioni Na+ e sii trova sia nel sistema nervoso (centrale

e periferico), al livello dei gangli autonomi postsinaptici, che al livello muscolare, al livello della

placca motrice. Arriva l’acetilcolina, il neurone postgangliare o pregangliare se fa sinapsi con la

placca motrice, rilascia acetilcolinica che si lega al recettore nicotinico favorendo l’apertura del

canale e l’ingresso degli ioni Na+ all’interno della cellula. Se si trova su gangli posinaptici darà

trasmissione sinaptica, se si trova sulla placca motrice il recettore nicotinico l’ingresso degli ioni

Na+ determinerà contrazione del muscolo. Il muscolo più importane nell’organismo è il diaframma

perché se si blocca, non si contrae più e si muore per arresto respiratorio. Molti farmaci inducono

letalità per arresto respiratorio attraverso questo meccanismo, altri farmaci vengono utilizzati per

facilitare il rilassamento muscolare però hanno indice terapeutico ristretto perché a dosi elevate

porteranno a mancata contrazione del muscolo e quindi arresto respiratorio. Questi farmaci,

polarizzanti e non polarizzanti, agiranno sul recettore nicotinico. I rilassanti muscolari hanno indice

terapeutico molto ristretto, utilizzati in associazione agli anestetici dove è richiesto rilassamento

muscolare. L’effetto tossico è l’arresto respiratorio per mancata contrazione del diaframma. Sono

esempi di farmaci (curari) in cui non c’è una differenzia sostanziale tra indice terapeutico e margine

di sicurezza perché gli effetti che danno non sono rari, succede in tutti gli individui perché è

dipendente dal meccanismo di azione. Se c’è invece un farmaco con effetto raro, indipendente dal

meccanismo di azione come le penicilline, allora si avrà una differenza sostanziale tra margine di

sicurezza ed indice terapeutico. I gas nervini possono determinare blocco del diaframma. Un

meccanismo che si ha per stimolare la trasmissione colinergica è utilizzare un agonista della

trasmissione colinergica (o un antagonista della trasmissione adrenergica o sugli enzimi di sintesi

ma difficilmente perché sono condivisi da più vie) o agire sul metabolismo inibendolo così da

aumentare i livelli di acetilcolina al livello dello spazio intersinaptico o della placca neuromuscolare.

In questo caso i gas nervini andranno ad inibire l’enzima deputato alla degradazione

dell’acetilcolina, l’acetilcolinesterasi.

Ad oggi si conoscono tre recettori muscarinici: M1, M2 ed M3. I recettori M1 si trovano al livello dei

gangli autonomi, ghiandole intestinali, salivari e cervello; lavorano su recettori dell’inositolo 3

fosfato quindi saranno accoppiati a proteine Gq; determinando secrezione gastrica. Per cui

verranno utilizzati se si vuole diminuire la secrezione gastrica nel caso degli antiulcera, quindi

antagonisti del recettore M1. Questi antagonisti ormai sono soppiantati da farmaci a maggior

maneggevolezza perché essendo questi recettori presenti anche al livello del SNC si può bloccare

la trasmissione colinergica al livello del SNC così da determinare effetti collaterali importanti. Ci

sono una serie di evidenze secondo cui il recettore acetilcolina sia un recettore importante per la

memoria tanto che i primi farmaci per l’Alzaimer sono farmaci anticolinesteratici che aumentano i

livelli di acetilcolina e attraverso il legame maggiore dell’acetilcolina a questi recettori dovrebbero

facilitare i processi cognitivi. Nella realtà dei fatti questi farmaci sono blandi sintomatici, non sono

molto efficaci. I recettori M2 si trovano soprattutto nel cuore e quindi negli atri ma anche nel SNC,

diminuiscono l’AMP ciclico determinando diminuzione della frequenza. Un farmaco che diminuisce

la frequenza cardiaca può essere utilizzato per l’ipertensione ma non li si trovano tra gli ipertensivi

sempre perché questi recettori sono presenti anche al livello del sistema nervoso per cui

darebbero effetti troppo importanti. I recettori M3 sono presenti sulla muscolatura liscia e sulle

ghiandole esocrine dove determineranno aumento della contrazione e secrezione della ghiandola

considerata in quel momento.

Il recettore nicotinico

Il recettore nicotino è costituito di diverse subunità: alfa1, alfa2, beta1, delta e gamma. Quando il

canale è chiuso sarà presente il Na+ e il K+. Quando si lega l’acetilcolina il canale si apre, entra

sodio ed esce potassio. L’entrata degli ioni sodio determinerà l’attivazione del neurone

postsinpatico o postagangliare oppure la contazione al livello della placca neuromuscolare.

RECETTORI NICOTINICI MUSCOLARI

Localizzazione: giunzione neuromuscolare

Funzione: depolarizzazione di placca (entrerà il sodio per cui il potenziale diviene più positivo);

α β δ γ ε

contrazione muscolare Composizione: 1, 1, , o

Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso di Na+ Agonisti: Ach, Feniltrimetilammonio

Antagonisti (bloccanti neuromuscolari):

• competitivi (o non-depolarizzanti; es. d-tubocurarina)

• depolarizzanti (succinilcolina)

I competitivi bloccano il legame dell’acetilcolina per cui si legano loro al posto dell’acetilcolina e il

muscolo di conseguenza non può contarsi; i depolarizzanti invece si legano ed inducono una

depolarizzazione ma avendo maggiore affinità rispetto l’acetilcolina si legano, determinano una

prima contrazione ma poi il muscolo non si può più contrarre. Quindi il risultato finale è lo stesso:

mancata contrazione.

Usi terapeutici dei bloccanti neuromuscolari:

per ottenere rilassamento muscolare negli interventi chirurgici (ed in altre procedure come ad es. la

riduzione di lussazioni).

Trasmissione colinergica nicotinica

L’acetilcolina viene sintetizzata ad opera

dell’acetilco-A, immagazzinata nelle vescicole

e rilasciata in seguito a stimolo del neurone.

L’acetilcolina viene metabolizzata ad opera

dell’acetilcolinesterasi in colina più acetato. I

farmaci che agiscono come anticolinesteratici

gas nervini, pestcidi, ecc. L’acetilcolina a

questo punto deve essere rimetabolizzata e

qui possono agire i bloccanti non-bloccanti.

Si può, attraverso gli anticolinesteratici,

aumentare i livelli di acetilcolina e quindi farla

legare di più oppure si può operare un blocco

della trasmissione attraverso bloccanti non-

depolarizzanti perché non consentono il

legame ai recettori.

Molte tossine agiscono su questa via

compresa la tossina botulinica che agisce

sull’esocitosi impedendo il rilascio di

acetilcolina.

Bloccanti di placca: miorilassanti (in

associazione ad anestetici generali)

Curarici o competitivi: antagonisti della Ach

sul recettore nicotinico. La loro azione può

essere rimossa aumentando la [Ach] con gli inibitori della AchE.

Depolarizzanti: attivazione del recettore nicotinico. Effetto prolungato resistenza ad azione idrolitica

di AchE.

Blocco di placca per depolarizzazione e successiva desensibiliizzazione del recettore nicotinico.

RECETTORI NICOTINICI NEURONALI

Localizzazione: Gangli SNA; midollare del surrene; SNC

Funzione: Depolarizzazione dei neuroni postgangliari e trasmissione gangliare; Secrezione di

catecolamine dal surrene

α β α β

Composizione: 2 2 o 2 3

Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso di sodio Agonisti: Ach,

dimetilfenilpiperazinio, nicotina

Antagonisti (bloccanti gangliari): trimetafano

Bloccano le azioni dell’Ach sui recettori nicotinici presenti nei gangli autonomi, sia simpatici che

parasimpatici si ha l’effetto antiipertensivo. Gli antagonisti nicotinici neuronali sono farmaci

ampiamente superati (un tempo utilizzati come antiipertensivi). Il trimetafano e utilizzato per

ottenere ipotensione in alcuni tipi di interventi chirurgici.

Farmacologia del recettore muscarinico

I recettori colinergici sono i recettori muscarinici che sono i recettori accoppiati alle proteine G.

Studi di tipo farmacologico hanno suggerito l’esistenza di due famiglie di recettori muscarinici (studi

farmacologici sono di tre tipologie), chiamate M1 e M2. La famiglia M1 contiene tre sottotipi recettoriale

chiamati M1, M3 e M5; La famiglia M2 contiene due sottotipi recettoriali chiamati M2 e M4.

I recettori della famiglia M1 (accoppiati alle proteine Gq) attivano la formazione di IP3 e la liberazione del

calcio intracellulare; I recettori della famiglia M2 inibiscono la formazione di cAMP (sono accoppiate a

proteine di tipo Gi) e attivano i canali per il potassio. Ricordo che le proteine G1 lavorano sull’adenilato

ciclasi mentre le proteine Gq lavorano sulla fosfolipasi C.

Funzioni fisiologiche dell’Ach (acetil colina)



- Occhio: contrazione (miosi) (differente da mitriasi = allargamento della pupilla);

- Cuore: è una condizione di riposo in cui si ha una diminuzione della frequenza (effetto cronotropo

negativo) e della forza (effetto inotropo negativo) di contrazione muscolare; una stimolazione

colinergici darà il contrario;

- Vasi: vasodilatazione;

- Polmone: broncocostrizione, stimolazione delle secrezioni bronchiali;

- Tratto gastrointestinale: aumento motilità, aumento delle secrezioni (per favorire la digestione).

Agonisti muscarinici

Definiti come parasimpaticomimetici diretti (sono il contrario dei simpaticomimetici che sono sostanze

che mimano l’attivazione del sistema simpatico). Gli agonisti muscarinici mimano le funzioni dell’acetil

colina quando si legano solo ai recettori muscarinici mentre l’acetil colina si lega sia ai recettori muscarinici

che quelli nicotinici.

Comprendono: acetilcolina, carbacolo, betanecolo, muscarina e pilocarpina. Differiscono tra di loro per la

specificità recettoriale e per la sensibilità all’aceticolinesterasi.

 Effetti farmacologici

 Bradicardia e vasodilatazione;

 contrazione muscolatura liscia d’organo (intestino, vescica, bronchi);

 secrezione ghiandole esocrine;

 miosi e contrazione del muscolo ciliare (facilita il deflusso dell’umore acqueo).

 Usi terapeutici

 

Glaucoma (pilocarpina agisce nel glaucoma facilitando la contrazione del muscolo ciliare in

modo da facilitare il deflusso e di conseguenza abbasserà la pressione);

 

ipotonia gastrointestinale e vescicale (betanecolo lo utilizzo più random).

Antagonisti muscarinici

Definiti come parasimpaticolitici (mimetici = mimano l’azione dell’agonista endogeno, litici = bloccano



l’azione degli agonisti endogeni) non permettono di generare l’azione dell’acetilcolina sui recettori

muscarinici. Comprendono: atropina, scopolamina, ipratropio, pirenzepina.

 Effetti farmacologici (sono uguali a quelli degli agonisti adrenergici):

 

Tachicardia effetto cronotropo positivo, ossia si ha un aumento della frequenza cardiaca;

 Rilassamento della muscolatura liscia d’organo (intestino, bronchi);

 Inibizione della secrezione ghiandole esocrine;

 Midriasi (paralisi accomodazione);

 

Effetti sul SNC (depressivi con scopolamina; eccitatori con atropina) se noi utilizziamo un

antagonista muscarinico per una determinata funzione, a livello periferico, quando questo attraversa

la barriera ematoencefalica e si andrà a legare ai recettori muscarinici, presenti nel sistema nervoso

centrale, darà gli effetti collaterali di un blocco della trasmissione colinergica a livello centrale.

 Usi terapeutici

 

Bradicardia del nodo del seno (atropina utilizzo raro);

 Midriatico (ciclopentolato e tropicamide);

 Spasmolitici (scopolamina butil bromuro, di l’obesità);

 

Asma bronchiale (ipratropio per via inalatoria si utilizza nell’asma perché qui abbiamo una

contrazione della muscolatura liscia a livello bronchiale e questo non ci permette una facile

respirazione; siccome abbiamo detto che l’adrenalina distende la muscolatura liscia e l’acetilcolina la

contrae, se noi impediamo il legame dell’acetilcolina con il proprio recettore a livello bronchiale

abbiamo una broncodilatazione e questo è il motivo per cui si utilizza un antagonista);

 

Parkinsonismo (benzatropina mesilato, triesifenidile cloridrato) si utilizzano perché nel parkinson

c’è uno scompenso nella trasmissione colinergica rispetto alla trasmissione dopaminergica in quanto

c’è il sopravvento della trasmissione colinergica e quindi si tende, quando i farmaci normali non

funzionano, a mettere a tacere la trasmissione colinergica utilizzando gli antagonisti muscarinici.

Molto spesso questi farmaci però sono in disuso perché sono farmaci poco selettivi in quanto vanno

a colpire non solo il bersaglio ma anche tutto il resto;

 

Antiacidi (pirenzepina) un conto è utilizzare un carbonato e un conto è utilizzare un

antimuscarinico: il carbonato darà meno effetti collaterali tossici rispetto ad un antiacido

caratterizzato da un effetto di antagonismo sui recettori muscarinici. Ora gli antiacidi sono in disuso;

Prima si utilizzavano perché dato che sappiamo che la stimolazione dei recettori muscarinici a livello

gastrico facilita la secrezione di acetilcolina, se noi blocchiamo il legame dell’acetilcolina con il

proprio recettore allora diminuiamo la secrezione gastrica perché l’acetilcolina non potrà più

stimolare questa secrezione gastrica.

 

Chinetosi (scopolamina cerotti trasdermici. L’effetto collaterale è la sonnolenza).

sia

Atropina: Antagonista non selettivo significa che agisce su tutti i recettori muscarinici quelli M1 con i

vari sottotipi, sia quelli M2 con i vari sottotipi. Un qualcosa che non è selettivo indurrà un profilo di effetti

collaterali maggiori rispetto ad un qualcosa che è più selettivo.

Ipratropio: essendo un derivato ammonico quaternario è estremamente idrofilo e per questo avrà una

farmacocinetica diversa rispetto agli altri farmaci. Essendo l’ipratropio carico positivamente, non può essere

somministrato per via orale perché non viene assorbito a meno che non abbia un carrier che lo trasporta.

Bensì, si utilizza l’ipratropio per via inalatoria e non l’atropina perché i farmaci che si preferiscono

somministrare per via inalatoria sono quelli con bassa lipofilia (più idrofilo) in quanto limitano

l’assorbimento sistemico e quindi limitare gli effetti generalizzati. Se io somministro la scopolamina o

l’atropina per via inalatoria queste, essendo lipofile, vengono assorbite e di conseguenza si avrà l’effetto

sistemico, uguale se le somministro per via orale; quindi non è detto che non funzionino nell’asma ma

siccome ho la possibilità nell’asma di agire direttamente nel loco allora, agendo direttamente, nel loco farò si

che il farmaco rimanga nel loco limitando l’assorbimento sistemico. 

Farmaci selettivi: Darifenacina: i recettori M3 selettivi vengono utilizzati per l’incontinenza urinaria i

recettori M3 sono espressi a livello della vescica ed utilizzandoli si cerca di limitare gli effetti collaterali.

Pirenzepina: se lo utilizzo per l’ulcera peptica devo optare necessariamente per un regime di 

somministrazione subcronico e quindi portando dietro tutti gli effetti collaterali. È un farmaco di II scelta

siccome ci sono dei farmaci migliori quali gli antagonisti dei recettori istaminergici e, soprattutto, gli

inibitori della pompa protonica si preferisce usare quelli, qualora ci sono delle motivazioni per cui quelli o

non funzionano o non si possono usare allora andiamo ad usare i farmaci di II scelta come in questo caso. È

un farmaco di II scelta non per care