Sistema nervoso

INDIRETTI

Come sappiamo, l’effetto dell’acetilcolina che viene rilasciata dai nervi autonomi e somatici, termina quando viene degradata enzimaticamente

dall’acetilcolinesterasi, enzima che si trova in concentrazioni molto elevate a livello delle sinapsi colinergiche. Tali farmaci hanno lo scopo di

aumentare la concentrazione di acetilcolina endogena a livello dei recettori colinergici attraverso l’inibizione di tale enzima.

I 3 gruppi facenti parte di questa classe, differiscono per quanto riguarda il meccanismo dell’interazione con l’enzima.

Per quanto riguarda gli effetti, dal momento che l’azione primaria è quella di potenziare le azioni dell’acetilcolina endogen a, gli effetti sono simili a

quelli dei colinomimetici diretti: →

- SISTEMA NERVOSO CENTRALE azione eccitatoria, incremento dell’attenzione

→

- OCCHIO, RESPIRATORIO, GASTROINTESTINALE, URINARIO effetti molto simili a quelli dei farmaci diretti: miosi, broncocostrizione, aumento

delle secrezioni della motilità del tratto GI e rilassamento sfinteri, contrazione del muscolo detrusore nel tratto genitourinario.

→

- SISTEMA CARDIOVASCOLARE nel cuore predomina il parasimpatico, quindi determinano effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo

e caduta della gittata cardiaca, bradicardia, ridotta contrattilità atriale e ventricolare (l’ultimo effetto è dovuto all’inibizione del rilascio di

noradrenalina e conseguente riduzione degli effetti simpatici sulle cellule effettrici. Hanno minimi effetti sulla muscolatura liscia vasale, in quanto

la gran parte di questi vasi non riceve innervazione colinergica (tranne letto vascolare coronarico)

→

- GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

a basse concentrazioni = intensificano le azioni dell’Ach provocando un aumento della contrazione nei muscoli indeboliti da curaro o da miastenia

grave

ad alte concentrazioni = determinano un accumulo di Ach determinando quindi blocco neuromuscolare e quindi paralisi flaccida causata

dall’inattivazione dei canali voltaggio-dipendenti del Na+ a causa della depolarizzazione

◼ ALCOLI DOTATI DI GRUPPO AMMINICO QUATERNARIO

EDROFONIO:

Meccanismo d’azione Usi terapeutici Farmacocinetica

Inibiscono come visto l’acetilcolinesterasi, legandosi - Tachiaritmie sopraventricolari, in particolare nella tachicardia 2 mg EV contro la miastemia

reversibilmente, attraverso legami ionici e ad parossistica sopraventricolare anche se è stato sostituito da farmaci gravis

idrogeno al sito attivo, impendendo all’enzima di come diltiazem e verapamil che sono bloccanti del canale calcio Essendo idrofilo non attraversa

accedervi. Il complesso enzima-inibitore non implica - Per diagnosticare Miastenia grave* la BEE

legami covalenti e perciò sopravvive per un tempo - per l’ileo adinamico (come betanecolo)

relativamente breve (2-10 min) Ha una breve durata d’azione

10-20 ore

Grave: è una malattia autoimmune che colpisce le giunzioni neuromuscolari della muscolatura scheletrica. La patologia è dovuta alla produzione di

*Miastenia

autoanticorpi diretti contro la regione immunogenica principale del recettore nicotinico muscolare, presente a livello della subunità alpha1. Essi riducono la

funzione del recettore nicotinico in tre modi:

1) inducendo legame crociato fra le molecole recettoriali, un processo che stimola la loro internalizzazione e degradazione

2) causando lisi indotta dal complemento della membrana post-sinaptica

3) interferendo con il legame dell’acetilcolina ai siti recettoriali, dovuto al legame degli anticorpi specifici alla subunità alpha del recettore nicotinico

→ tutto ciò con conseguente riduzione del numero di recettori funzionanti che comporta una riduzione del potenziale di placca e quindi paralisi muscolare.

I sintomi più comuni sono difficoltà a parlare e debolezza alle estremità

Negli stadi più gravi la malattia si estende a tutti i muscoli, compresi i muscoli deputati alla respirazione, compresi diaframma ed intercostali.

!! I pazienti affetti da questa malattia sono estremamente sensibili all’azione dei farmaci curarici e di altri farmaci che interferiscono con la trasmissione

neuromuscolare, come gli ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI.

Per tale patologia può essere somministrato solo un inibitore delle colinesterasi, e non un agonista colinergico ad azione diretta.

(solo negli stadi più avanzati si può somministrare un immunosoppressivo, come glucocorticoide o ciclosporina), in particolare:

→ →

Edrofonio è somministrato come mezzo diagnostico: si misurano i valori di base della forza muscolare poi si iniettano 2mg di edrofonio per via endovenosa

→

se non si ha alcuna risposta, dopo 45 secondi, si iniettano altri 8 mg: se il paziente è miastenico si avrà un miglioramento della forza muscolare.

Per quanto riguarda invece la terapia a lungo termine si effettua con:

Piridostigmina ogni 4h

Neostigmina ogni 6h

(vedi dopo) →

le cui dosi variano in fx della forza muscolare (minore forza muscolare maggior dosaggio)

◼ ESTERI DELL’ACIDO CARBAMMICO

NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA (4’-quaternari), FISOSTIGMINA (3’):

Meccanismo d’azione Usi terapeutici Farmacocinetica Effetti collaterali

Questi subiscono idrolisi in due - Intossicazione da farmaci antimuscarinici: la Ileo paralitico e atonia vescicale: La fisostigmina usata

tappe, analoghe a quelle fisostigmina può essere utilizzata per contrastare sottocutanea 1 mg oppure 15 mg per os contro gli effetti tossici

descritte per l’acetilcolina: gli effetti dannosi provocati dall’atropina. In degli antidepressivi

particolare, questa è potenzialmente letale nel metabolizzazione: l’assorbimento dei triciclici, può causare

1) Il carbammato lega il sito bambino e può causare gravi e prolungati disturbi carbammati neostigmina e gravi danni a livello del

serinico dell’AchE comportamentali e aritmie nell’adulto. Gli piridostigmina a livello di congiuntiva, SNC e quindi tale terapia

idrolizzandolo, con la antidepressivi triciclici, se assunti a dosi elevate, pelle, tratto GI e polmoni è scarso, in può essere usata solo nel

formazione dell’enzima causano un blocco muscarinico elevato. Il blocco quanto la loro carica positiva permanente caso di pazienti con

carbamoilato (intermedio) recettoriale muscarinico prodotto da questi agenti è li rende piuttosto insolubili nei lipidi temperatura corporea

2) Il legame covalente è molto →

di tipo competitivo e può essere superato (idrofili) per tale motivo la molto elevata.

resistente al secondo aumentando la quantità di acetilcolina endogena distribuzione nel SNC è trascurabile. !! E’ quindi più tossica dei

processo, ossia quello di presente sulle giunzioni neuroeffettrici. Viene anche L’assorbimento invece dei carbammati 4’.

idratazione, per cui la ammonici 3’ è diverso, in quanto sono più

*

somministrato per trattare parkinson , alzheimer e

seconda tappa, ossia lipofili e quindi ben assorbiti per tutte le

nel glaucoma (perché modula la contrazione del

l’idrolisi del legame vie; si distribuisce quindi anche nel SNC

muscolo ciliare e quindi riduce la pressione

appunto, risulta essere intraoculare)

prolungata e può anche La Neostigmina è a lunga durata d’azione

Tale farmaco agisce sia a livello periferico che

durare ore (da 30 min a 2-4 ore.

centrale.

8h) - Neostigmina è la più usata per le patologie in cui si

ha una ridotta attività della muscolatura liscia in

assenza di ostruzione, in particolare per l’ileo

paralitico o atonia della vescica, oppure nella

terapia palliativa della Miastenia Grave.

- Piridostigmina usata nella miastenia grave.

*Parkinson: E’ una malattia neurodegenerativa causata dalla distruzione selettiva e progressiva dei neuroni dopaminergici situati nella substantia

nigra mesencefalica. Eziologia del morbo di parkinson: Nel SNC le vie dopaminergiche sono localizzate lungo la via

fronto-cortico-mesencefalica, la via nigro-striatale e sull’ipotalamo.

Le vie nigro-striatali, proprie della substantia nigra, hanno un ruolo importante nella gestione dei

movimenti dei muscoli scheletrici, la cui coordinazione è data dall’equilibrio tra impulsi eccitatori,

modulati dalla trasmissione gabaergica, e inibitori, modulati dalla neutrotrasmissione colinergica.

Dalla substantia nigra partono vie dopaminergiche che sfioccano sui neuroni gabaergici localizzati

sul corpo striato; tali neuroni gabaergici sono sotto il controllo di interneuroni colinergici. La

cooperazione dell’attività del tono dopaminergico e di quello colinergico permette la regolazione

della liberazione di GABA a livello dei centri talamici. Infatti, sui neuroni gabaergici, la dopamina

attiva i recettori D2 che, essendo accoppiati a proteine Gi, determinano un minore rilascio di GABA,

il quale, non iperpolarizza le fibre glutammatergiche dirette alla corteccia motoria (determinando

quindi maggiore eccitabilità). Di contro, l’attività dell’interneurone colinergico, stimola un maggior

rilascio di GABA a livello talamico e ciò iperpolarizza le fibre glutammatergiche dirette alla

corteccia motoria (determinano quindi minore eccitabilità).

La quantità di glutammato liberata dipende dunque dalla quantità di GABA rilasciato che è la risultante della reciproca attività dei due toni a livello del

corpo striato. In altre parole, se prevale il tono DOPAMINERGICO, rispetto a quello colinergico, ci sarà minore liberazione di GABA e una

maggiore liberazione di glutammato; al contrario, se prevale il tono COLINERGICO, ci sarà una maggiore liberazione di GABA e una minore

liberazione di glutammato.

L’equilibrio di rilascio di glutammato consente la coordinazione tra la contrazione e il rilassamento muscolare e quindi la postura ed il movimento.

◼ DERIVATI ORGANICI DELL’ACIDO FOSFORICO (veleni)

ECOTIOPATO, PARATION, MALATION:

Meccanismo d’azione Usi terapeutici Farmacocinetica Effetti collaterali

Anche questi si legano inizialmente all’enzima e vengono da esso idrolizzati; ne - Miastenia grave Metabolizzazione: Per quanto riguarda i

risulta un enzima fosforilato al sito attivo. Il legame covalente tra fosforo ed enzima è - Morbo di alzheimer Sono tutti ben farmaci che vengono ben

estremamente stabile – legame irreversibile - e si idrolizza in acqua a bassissima - Come antidoti nel assorbiti (fatta assorbiti (vedi

velocità (centinaia di ore). caso di eccezione per farmacocinetica), tale

Dopo la tappa iniziale di legame-idrolisi, l’enzima fosforilato può subire un processo avvelenamento da l’ecotiopato!!) proprietà li rende pericolosi

chiamato invecchiamento. Questo processo implica la rottura di uno dei legami atropina dalla pelle, per l’uomo e altamente

ossigeno-fosforo dell’inibitore e ra