Sindrome di Cushing- Endocrinologia. Dalla definizione alla terapia

RANK-RANKL-OSTEOPROTEGERINA.

il sistema Inoltre a livello intestinale

assorbimento di calcio antagonizzando gli e etti della vitamina D e promuove l’ escrezione

ipocalcemia ipercalciuria

renale di calcio. Tutto ciò si traduce in ed con secondario rilascio di

paratormone come meccanismo compensatorio, che può portare ad una condizione di

osteoporosi fratture spontanee.

e rischio di

Sistema nervoso depressione,

Il cortisolo può portare ad un’ alterazione del tono dell’ umore con labilità emotiva,

nervosimo, di colta di attenzione, concentrazione e memoria.

Cute inibire i broblasti

L’ eccesso di cortisolo è in grado di e la produzione di collagene, la cute

risulterà quindi più sottile ed anche meno elastica per la riduzione della produzione dell’ elastica

cutanea. Nei soggetto obesi lo stiramento della cute porta ad uno slabbramento degli strati

striae rubriae.

super ciali ed evidenza del reticolo venoso sottostante con formazione delle Per

fragilità capillare

gli stessi meccanismi vi sarà che comporterà ecchimosi e rallentamento della

guarigione delle ferite.

Sistema immunitario anti in ammatorio

I glucocorticoidi hanno un e etto in quanto inibiscono la migrazioni delle

maggiore

cellule in ammatorie (monociti, linfociti, polimorfonucleati) nella sede di lesione, con

suscettibilità alle infezioni durante la somministrazione cronica.

Crescita

fi fi ffi ff fi fi ff fi fi fi fi

Il cortisolo elevato a livello ipo sario inibisce la secrezione di GH e conseguentemente la

crescita staturale.

produzione di IGF-1 epatico con eventuali ripercussioni sulla

Manifestazioni cliniche

Il paziente presenterà incremento ponderale con obesità centripeta, gibbo di bufalo e facies

lunaris. Le striae rubrae potranno essere presenti a livello dell’ addome e radice degli arti.

Nonostante i pazienti siano obesi, presenteranno le estremità distali esili e sottili dato il

catabolismo muscolare. Soprattutto nelle donne, dato l’iperandrogenismo, si osserva irsutismo,

con aumento dei peli terminali, acne, alopecia e disfunzione gonadica con oligomenorrea no ad

amenorrea. In entrambi i sessi vi è riduzione della libido. Alterata tolleranza ai carboidrati o

diabete mellito, dislipidemia, ipertensione con conseguente ipertro a ventricolare sinistra,

aumento del rischio tromboembolico, de niscono il quadro cardio-metabolico di questi pazienti

malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte.

dove le

diagnosi di erenziale

La dovrà essere e ettuata con tutte le altre condizioni che possono

mimare il cushing, ed in particolare modo con:

- Obesità

- Forme di pseudo-Cushing

- Tumori neuroendocrini

- Sindrome ovaio policistico

Diagnosi

Nel momento in cui il sospetto clinico indirizza verso la sindrome di Cushing si passa agli esami

primo livello:

laboratoristici di

- Cortisolo Libero Urinario (CLU)

- Cortisolo salivare notturno

- Test di soppressione con basse dosi di Desametasone

Cortisolo Libero Urinario urine delle 24 ore,

Il CLU deve essere dosato nelle istruendo i pazienti su una corretta raccolta.

Essi dovranno scartare la prima urina della mattina e raccogliere le restanti urine della giornata,

compresa la prima urina del mattino successivo. Il paziente successivamente ne preleva una

quota e la versa nel bicchierino delle urine, con l’accortezza di scrivere sull’etichetta il volume

totale delle urine raccolto nelle 24h.

CLU maggiore di 4 volte

Un valore di il limite superiore del range di normalità è diagnostico.

falsi negativi

Bisogna prestare attenzione alla possibilità di ( valori di CLU normali in pazienti con

falsi positivi

Cushing) e (valori di CLU elevati in soggetti normali), questi ultimi possono essere

dati da condizioni come ipertiroidismo, obesità ed eccessivo consumo di liquirizia.

Cortisolo salivare notturno

Questo test innovativo risulta essere economico, rapido e non invasivo. La concentrazione del

cortisolo salivare ri ette quella della quota plasmatica libera (quindi attiva) dell’ ormone. Il test

elevata sensibilità e speci cità,

presenta prossimi al 100%. L’unico limite è la

standardizzazione della procedura, in quanto nei diversi laboratori esistono diversi kit per il

almeno due volte. Il prelievo del campione

prelievo di saliva. È necessario e ettuare questo test

deve essere e ettuato di notte alle ore 23, in quanto si hanno i livelli minimi di cortisolo.

zenit,

Ricordando il ritmo circadiano del cortisolo, lo ovvero il picco massimo di concentrazione,

lo si ha nelle prime ore del mattino per poi diminuire nell’ arco della giornata no a raggiungere il

nadir, il picco minimo, intorno alle 23 di sera.

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Test di soppressione con basse dosi di Desametasone

Il Desametasone è un coricosteroide di sintesi, perciò con la somministrazione di questo, in

condizioni normali, ci aspettiamo un inibizione della produzione dell’ ACTH ipo sario, per il

meccanismo di feedback negativo, con conseguente riduzione della cortisolemia.

Il test di soppressione può essere e ettuato in due modi:

- Test rapido di Nugent: somministrazione di 1 mg di Desametasone alle 23 di sera e dosaggio

della cortisolemia il mattino successivo

- Test dei due giorni di Liddle: somministrazione di 0.5 mg di Desametasone 4 volte al giorno

per due giorni e dosaggio della cortisolemia il mattino del terzo giorno oppure dosaggio del

CLU al secondo giorno

Valori di riferimento normali sono:

- Cortisolemia < 1,8 mg/dl

- CLU < 10 mg/24h

concordanza dei valori di CLU e Cortisolemia dopo test di soppressione risulta un

La

criterio diagnostico fortemente attendibile. Ciò signi ca che se vi è una discrepanza, ad

esempio CLU elevato e cortisolemia bassa, deve insospettire poiché potrebbe essere dovuto ad

un errore di laboratorio.

La positività delle indagini laboratoristiche di primo livello indica la presenza di ipercotisolismo,

test di secondo livello:

perciò la diagnostica prosegue con i

Cortisolo sierico notturno durante il sonno e a mezzanotte

Il prelievo ematico dovrà essere e ettuato (momento in cui i

in pazienti ospedalizzati da almeno 48 ore.

livelli sierici di cortisolo sono bassi),

Ciò viene fatto in modo tale da allontanare tutti gli eventi stressanti che si possono veri care in

relazione al ricovero stesso, in quanto il cortisolo siologicamente viene rilasciato in risposta allo

stress per riportare il sistema a condizioni omeostatiche.

Valori superiori a 1,8 microgrammi/dl sono diagnostici di sindrome di Cushing.

Dosaggio dell’ ACTH

Questo test è imprescindibile per poter di erenziare le forme ACTH-dipendenti e ACTH-

indipendenti.

Nelle forme ACTH-indipendenti, l’ ormone corticotropo, risulterà essere basso in quanto si ha un

problema primitivo al surrene che comporta un’ eccessiva produzione di cortisolo che sarà in

grado, attraverso il feedback negativo, di inibire la produzione ipo saria di ACTH.

Nelle forme ACTH-dipendenti, la corticotropina, risulterà invece essere alta in quanto si ha una

patologia che comporta una eccessiva produzione di ACTH stesso, perciò pur avendo elevati

livelli di cortisolo questo non riuscirà ad inibire la produzione di ACTH.

non può discriminare se l’ aumentata produzione di

È da tenere presente che questo test

ACTH sia di origine ipo saria ( adenoma ipo sario ACTH secernente o iperplasia delle cellule

o ectopica

ipo sarie secernenti ACTH) (tumori neuroendocrini come microcitoma polmonare,

carico a insulo-pancreatico, carcinoide, carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma ).

algoritmo:

In base al valore dell’ ACTH è possibile procedere con il seguente

- ACTH non soppresso, forma ACTH-dipendente,

valori > 20 pg/ml indicano una si procede

RMN ipo si

con

fi fi fi ff ff ff fi fi fi fi fi fi

- ACTH soppresso, forma ACTH-indipendente,

valori < 10 pg/ml indicano una si procede con

TC o RMN surreni

- ACTH con valori intermedi test al CRH

tra 10 e 20 pg/ml si procede con

Test al CRH

Fisiologicamente il CRH, ormone di rilascio della corticotropina, prodotto nell’ ipotalamo e secreto

nel circolo portale ipotalamo-ipo sario, giunge all’adenoipo si dove stimola la produzione e

secrezione dell’ ACTH.

Questo test, e ettuato tramite somministrazione esogena di CRH, viene condotto per distinguere

un Cushing ipo sario da un Cushing surrenalico. Se dopo somministrazione di CRH si osserva un

aumento dei livelli di ACTH di almeno il 35% ci si indirizza verso un un Cushing ipo sario,

perchè se vi fosse una patologia a carico del surrene l’ipo si sarebbe stata inibita nella

produzione di ACTH nonostante la somministrazione esogena di CRH.

Test di soppressione con alte dosi di Desametasone

distinguere un Cushing ipo sario da uno surrenalico

Questo test viene e ettuato per e può

essere condotto in due modi:

- Test rapido: somministrazione di 8 mg di Desametasone per os alle ore 23 e dosaggio della

cortisolemia il mattino seguente

- Test dei due giorni: somministrazione di 2 mg di Desametasone 4 volte al giorno per 2 giorni e

dosaggio della cortisolemia il mattino del terzo giorno

soppressione della cortisolemia > 50%

Se si osserva una rispetto al basale, depone a favore di

Cushing ipo sario,

un in quanto le elevate dosi di Desametasone hanno inibito l’ eccessiva

produzione di ACTH ipo sario.

soppressione della cortisolemia < 50% Cushing Surrenalico,

Se la rispetto al basale si ha un

in quanto l’eccessiva produzione di cortisolo dipende dal surrene e non dall’ipo si.

non è in grado di discriminare tra Cushing ipo sario e produzione ectopica

Questo test però

di ACTH, in quanto I tumori neuroendocrini non risentono di questa inibizione.

Test alla Desmopressina

analogo della Vasopressina

La Desmopressina è un ( ormone antidiuretico, ADH), in quanto tale

stimolare

è in grado di la produzione di ACTH. Cushing

Si osserva che che essa stimola la secrezione di ACTH nel 80-90% dei pazienti con

ipo sario. tecniche di

Dopo che sono stati presi in considerazione questi test è possibile passare alle

immagine:

RMN ipo si Gold standard per la valutazione e lo studio degli adenomi

Questa tecnica rappresenta il

ipo sari e quindi per la diagnosi di una Sindrome di Cushing ipo sario ACTH-dipendente.

È bene ricordare che per la diagnosi di un adenoma ipo sario deve essere e ettuata

speci catamente una RMN all’ ipo si e non all’ encefalo.

Come descritto nell’ epidemiologia, nel caso delle lesione ipo sarie nel 90% dei casi la causa è

un adenoma ipo sario ACTH secernente