Seconda parte Accoppiamento eccitazione contrazione

DIFFERENZE TRA LA VIA MOTORIA AUTONOMA E QUELLA SOMATICA

Il sistema somatico, o ‘della vita di relazione’, può essere sia volontario che involontario ma mirato

sempre ad azione specifica; si ha un motoneurone e

l’integrazione nel SNC, è sempre eccitatorio ed ha

effetto sul muscolo scheletrico. Il sistema autonomo o

vegetativo è involontario ed ha un’azione

prevalentemente diffusa che può essere sul muscolo

liscio, sul miocardio o ghiandole esocrine o endocrine;

può essere sia eccitatorio che inibitorio, ha una catena di

due motoneuroni e integrazione centrale e periferica.

I due sistemi condividono gli stessi input

sensoriali. Ad una prima osservazione può

sembrare che le due branche del sistema

nervoso autonomo funzionino come

antagonisti ma in realtà hanno una funzione

sinergica, e proprio il cuore è l’esempio più

famoso perché a livello del sistema simpatico

ha un effetto eccitatorio mentre per il parasimpatico ha una funzione opposta, capace con

l’acetilcolina di fermare i battiti. Tuttavia, la funzione sinergica di questi due sistemi sta nel regolare

la frequenza cardiaca al meglio in base a ciò che deve svolgere l’organismo in quel momento e quindi

la gittata cardiaca che deve essere convenuta per supportare tutto il sistema cardio-circolatorio.

Questa azione positiva e negativa delle due branche non è sempre la stessa, per esempio se andiamo

a vedere nell’intestino, il simpatico ha un effetto inibitorio e il parasimpatico un effetto eccitatorio. I

neurotrasmettitori coinvolti sono noradrenalina e adrenalina per il simpatico ed acetilcolina per il

parasimpatico; questi possono avere alcune volte un’azione inibitoria e altre eccitatoria. L’azione del

neurotrasmettitore non dipende dalla molecola stessa del neurotrasmettitore ma dal recettore con cui

questa interagisce.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO A LIVELLO DEL MIOCARDIO

Il sistema parasimpatico ha un effetto inotropo e cronotropo negativo, ha un’azione importante a

livello del cell pacemaker e sull’atrio. Mentre, il sistema simpatico ha effetto inotropo e cronotropo

positivo, agendo in maniera importante su cell pacemaker cardiaco, sull’atrio, su tutto il miocardio di

lavoro ventricolare e sulle coronarie.

La modulazione fisiologica del sistema simpatico si basa sull’effetto della stimolazione beta

adrenergica sul transiente di calcio e sulla forza di contrazione. Difatti, studi con indicatori di calcio

intracellulare (fatti con aequorina, una molecola di origine biologica responsabile della fluorescenza

in alcune specie di meduse) hanno evidenziato che in seguito all’attivazione dei recettori beta

adrenergici si ha un aumento dell’ampiezza e della velocità di declino del transiente di calcio,

responsabili degli effetti inotropi e lusitropi. La stimolazione colinergica antagonizza gli effetti della

stimolazione beta adrenergica attraverso recettori muscarinici M2 (effetto inotropo negativo a livello

degli atri), del sistema parasimpatico. I canali del Ca2+ di tipo L sono bersaglio diretto di antiaritmici

di classe VI (Ca-antagonisti, DHP) e indiretto di antiaritmici di classe II (beta bloccanti). Altro

meccanismo è quello di andare a de-sensibilizzare l’apparato contrattile; la stimolazione beta

adrenergica facilita il rilasciamento della forza indipendentemente dal gradiente di calcio. La

modulazione della contrattilità si realizza attraverso variazioni del transiente di calcio e della

sensibilità dell’apparato contrattile al calcio stesso. Questa regolazione avviene attraverso la

stimolazione dei recettori che attivano la PKA (stimolazione beta adrenergica). Inoltre, la contrattilità

viene regolata anche dall’aumento estrinseco della frequenza cardiaca che attiva un meccanismo

intrinseco omeometrico.

La fosforilazione della TnI può alterare la sensibilità al Ca2+ dei miofilamenti, riducendo la

sensibilità al calcio dei miociti cardiaci, con conseguenze sul controllo della funzione meccanica del

cuore e sulla sua alterazione in condizioni patologiche

AZIONI SIMPATICHE E PARASIMPATICHE SULLE CELLULE MIOCARDICHE

L’attivazione dei recettori Beta1 stimola, attraverso la subunità alfa di una proteina Gs (stimolatrice),

l’adenilato ciclasi alla produzione di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP), che induce l’attivazione

di una proteinchinasi (PKA) che incrementa la disponibilità intracellulare di calcio. Ciò porta ad un

aumento della frequenza e della forza di contrazione. L’intero processo sarà invece inibito

dall’attivazione del recettore muscarinico (M2) per mezzo della subunità alfa di una proteina Gi

(inibitrice). L’azione inibitoria si avvale anche di fenomeni di iperpolarizzazione dovuti all’aumento

della conduttanza al K+, ATP e adenosintrifosfato.

CONTROLLO DELLA FREQUENZA CARDIACA

Fattori cronotropici (neurotrasmettitori, ormoni, fattori paracrini e autocrini, farmaci) possono

modulare la frequenza del cuore modificando la velocità di depolarizzazione del pacemaker, il max.

potenziale diastolico e la soglia di insorgenza del PdA. Il bersaglio principale dei fattori cronotropici

fisiologici è rappresentato dalla modulazione dell’intensità di If, che modifica la velocità di

depolarizzazione del potenziale pacemaker. Il SNA parasimpatico, con l’acetilcolina, ha come

bersaglio anche il potenziale diastolico attraverso l’attivazione della corrente Ik (Ach) con aumento

di Gk, si tratta di un’azione cronotropa negativa della stimolazione vagale.

REGOLAZIONE DELLA CONTRAZIONE

Andiamo a vedere più da vicino quello che è il meccanismo di regolazione del meccanismo contrattile

nel miocardio, come il calcio rientra a livello più generale nella regolazione della contrazione nel

muscolo striato. Come sappiamo il PdA sulla membrana attiva un aumento della concentrazione di

calcio che va ad attivare il meccanismo contrattile andando ad interagire con il sistema delle proteine

regolatorie e poi viene recuperato dal reticolo sarcoplasmatico. In figura è rappresentata la membrana,

i tubuli T (invaginazioni di membrana), il reticolo sarcoplasmatico che contiene grandi quantità di

calcio; ricordiamoci che il calcio è molto più concentrato all’esterno della cellula che non all’interno.

Tutti i tessuti muscolari hanno una variante di questo meccanismo di accoppiamento eccitazione-

contrazione, il meccanismo è abbastanza simile nel muscolo scheletrico e nel muscolo cardiaco e

profondamente diverso nel muscolo liscio. Il meccanismo molecolare della contrazione è molto simile

soprattutto nelle due tipologie di muscolo striato, ma anche sostanzialmente nel muscolo liscio, le

differenze più importanti si riscontrano a livello dei meccanismi cellulari di controllo della

contrazione.

Un miocita ventricolare è una cellula in cui il segnale elettrico che arriva dal tessuto di conduzione

si traduce in una cascata di eventi biochimici e cellulari, culminando in un'attività meccanica. Il

segnale elettrico di membrana è dunque strettamente connesso al segnale chimico citoplasmatico e,

infine, al movimento delle miofibrille, che rappresentano l'elemento meccanico.

Il collegamento fondamentale tra il segnale elettrico di membrana e il segnale chimico citoplasmatico

avviene attraverso un complesso scambio di informazioni tra il compartimento della membrana

citoplasmatica e il reticolo sarcoplasmatico. È proprio in questo scambio che si trovano molte delle

differenze principali tra muscolo scheletrico e muscolo cardiaco.

Nell’immagine è schematizzato l’accoppiamento

eccitazione-contrazione nel muscolo cardiaco, si vede il

calcio extracellulare entrare durante la contrazione

attraverso i canali del calcio di tipo L (che chiameremo

DHPR) e poi viene recuperato attraverso il reticolo

sarcoplasmatico, il calcio che viene liberato dal reticolo

andrà ad interagire con i miofilamenti per attivare la

contrazione muscolare.

È un fenomeno di membrana che media, vedremo in che modo, l’aumento della concentrazione di

calcio da cui dipende lo sblocco della possibilità di interazione delle teste di miosina con i filamenti

di actina e quindi la contrazione. Abbiamo quindi un segnale elettrico rappresentato dal potenziale

d’azione, un segnale chimico che sarebbe il transiente di calcio e un evento meccanico che sarà la

contrazione.

Vediamo tutto il complesso dei canali e trasportatori di membrana, vediamo i canali del calcio di tipo

L, si vede NCX, anche se non si vede c’è la pompa sodio-potassio e tutti gli altri canali che abbiamo

visto essere alla base del potenziale d’azione.

Ovviamente quando il calcio aumenta nel citoplasma, poi viene riportato a livello di base sia

attraverso la pompa SERCA ma anche attraverso lo scambiatore NCX che causa la fuoriuscita di

calcio contro l’ingresso di sodio che poi verrà portato fuori dalla pompa sodio potassio.

I meccanismi di accoppiamento eccitazione-contrazione nel

muscolo scheletrico e nel muscolo cardiaco sono simili, ma anche

molto diversi; la differenza fondamentale è che il PdA nel muscolo

scheletrico dura 1-2 ms, tutto il transiente di calcio avviene quando

il PdA è già finito; per quanto riguarda il muscolo cardiaco il

transiente di calcio, lo sviluppo di forza e il PdA si svolgono sulla

stessa base dei tempi e l’entità della corrente di calcio, abbiamo

visto essere responsabile di una lunga fase di plateau andando a

controbilanciare le correnti ripolarizzanti.

Mentre nel potenziale d’azione del muscolo scheletrico le correnti sono solo quelle classiche (sodio

e potassio), nel PdA cardiaco abbiamo visto essere presente una corrente di calcio entrante quindi

l’aumento del calcio citoplasmatico è anche dovuto ad un importante ingresso di calcio che si

mantiene per centinaia di millisecondi durante la fase di plateau; quindi un meccanismo che ci fa

pensare che la contrazione cardiaca dipenda fortemente dall’ingresso di calcio dall’esterno, mentre

nel muscolo scheletrico potrebbe anche non dipendere dal calcio esterno, e infatti questo è quello che

si osserva. Il target finale è l’attivazione del motore molecolare,

motore molecolare che è rappresentato dalle teste della

miosina, la miosina è un enzima della classe ATPasi, è

modulata allostericamente dall’actina (filamento

sottile), i filamenti sottili scorrono sulle teste di

miosina e in questo caso non ci sono proteine

regolatore, basta che ci sia ATP, l’ATP si lega sul sito

attivo sulla testa della miosina, l’interazione è

permessa e ci sarà distacco con spinta (power stroke).

La miosina e l’actina interagiscono, di base l’interazione è bloccata