Riassunto esame Psichiatria psicodinamica e psicofarmacologia, Prof. Del Casale Antonio, libro consigliato Psichiatria psicodinamica , Glen O. Gabbard

(SNRI)

- della noradrenalina (NaRI)

- della norepinefrina e della dopamina (NDRI)

Sono state sintetizzate anche classi di:

- antidepressivi specifici noradrenergici e serotonergici (NaSSA)

- agonisti melatonergici, gli ultimi introdotti sul mercato

SSRI: Citalopram, Dapoxetina, Escitalopram, Paroxetina, Fluoxetina,

Fluvoxamina, Sertralina

NaRI: Reboxetina

SNRI Venlafaxina, Duloxetina

NDRI Bupropione

Altri Mirtazapina, Trazodone, Agomelatina

Neurofisiologia della depressione

Interessante notare come lo sviluppo cronologico degli antidepressivi ha

influenzato fortemente nel tempo le teorie neurofisiopatologiche sulla

depressione.

Le monoamine non condizionerebbero direttamente il tono dell’umore, come si

credeva negli anni 60 dopo la scoperta degli IMAO, ma potrebbero modulare

altri meccanismi a valle: ipotesi monoaminergica (1960-1970), per poi passare

all’ ipotesi recettoriale, ipotesi neurotrofica (1980-2000) e infine: alterazione

nella cascata degli eventi molecolari che modulano l’espressione genica

(ipotesi epigenetica 2000-2021).

Antipsicotici

Note storiche

Nel 1876 il chimico tedesco Heinrich Caro sintetizza il composto “Blu di

Metilene”.

Nel 1883 August Bernthsen, a partire dal Blu di Metilene, sintetizza la

Fenotiazina, Inizialmente testata senza successo come antimalarico, viene

commercializzata come insetticida ed antiparassitario.

Solo negli anni ’40 a partire dalla Fenotiazina il gruppo di ricerca diretto da Paul

Charpentier sintetizza la Prometazina. Del nuovo composto viene subito notata

la potente attività antistaminica e viene commercializzato come anestetico e

per la cura delle allergie.

Visto il successo della Prometazina come anestetico e sedativo lo stesso

laboratorio intensifica la ricerca sui derivati della Fenotiazina.

Alla fine degli anni ‘40 viene quindi sintetizzata la Clorpromazina.

Negli anni ‘50 l’utilizzo della Clorpromazina si diffonde rapidamente nella

pratica psichiatrica, venendo prescritta a più di 50 milioni di pazienti in 10 anni.

Grazie ai miglioramenti clinici numerosi pazienti vengono dimessi dagli

ospedali psichiatrici, dando di fatto il via al processo di

«deistituzionalizzazione».

Negli anni immediatamente successivi numerose altre molecole con proprietà

antipsicotiche vengono sintetizzate. Tra queste, nel 1958, l’Aloperidolo.

Antipsicotici di prima generazione – meccanismi d’azione

Negli anni ‘70 viene compreso che la caratteristica comune a tutti gli

antipsicotici è la capacità di legare i recettori dopaminergici: l’affinità di

legame correla negativamente con la dose necessaria ad ottenere

l’effetto antipsicotico.

Viene quindi formulata l’ipotesi dopaminergica della Schizofrenia.

In seguito viene dimostrato che solo l’isomero α del Flupentixolo possiede

attività antipsicotica, mentre l’isomero β non si differenzia dal placebo.

L’isomero α è l’unico dei due a possedere affinità per il recettore D2

dopaminergico.

Viene quindi compreso che il meccanismo di azione fondamentale degli

antipsicotici è il blocco del recettore D2 dopaminergico.

Ad oggi non esiste ancora un antipsicotico in commercio che non abbia un

certo livello di affinità per il recettore D2 (ad eccezione della Pimavanserina

indicata però solo nelle psicosi da Parkinson).

Effetti collaterali

Il blocco del recettore D2 è anche alla base degli effetti collaterali degli

antipsicotici di prima generazione. L’antagonismo D2 nelle vie dopaminergiche

nigro striatali può determinare parkinsonismo e discinesie tardive.

L’antagonismo nelle vie tubero-infundibolari può determinare iperprolattinemia.

Infine l’antagonismo D2 nelle vie dopaminergiche meso-corticali può

peggiorare i sintomi negativi, cognitivi ed affettivi.

Lo stesso meccanismo (blocco D2) è quindi alla base dell’effetto antipsicotico e

degli effetti collaterali. Gli antipsicotici di prima generazione presentano

una ristretta finestra terapeutica tra la percentuale di blocco D2 necessaria per

l’effetto antipsicotico (80% circa) e la soglia superata la quale si verificano gli

effetti collaterali.

Antipsicotici di seconda generazione

Nel 1958 viene sintetizzata la Clozapina, il primo antipsicotico di seconda

generazione. Appaiono subito evidenti la ridotta incidenza di effetti collaterali

motori e la maggiore efficacia. Nel 1975 però uno studio finlandese riporta 18

casi di agranulocitosi associati alla Clozapina. Il farmaco viene ritirato dal

mercato.

Negli anni ‘80, in seguito all’aumentare dell’incidenza di discinesie tardive, si

determina un rinnovato interesse verso la Clozapina.

La Clozapina viene quindi approvata dall’FDA e reintrodotta sul mercato nel

1988. I pazienti che ricevono la Clozapina però devono essere monitorati

tramite emocromi periodici.

Meccanismo d’azione

La caratteristica comune agli antipsicotici di seconda generazione è di unire

all’antagonismo D2 un certo grado di antagonismo (o agonismo inverso nel

caso della Clozapina) per il recettore 5HT2a serotoninergico.

L’antagonismo 5HT2a sarebbe alla base della ridotta incidenza di effetti

collaterali motori (parkinsonismi e discinesie) e di iperprolattinemia. Questi

sono ancora possibili con i nuovi antipsicotici, ma la finestra tra la dose

antipsicotica e la dose che determina effetti collaterali è ampliata.

Pine e doni

Gli antipsicotici di seconda generazione sono grossolanamente distinguibili in

pine e doni.

- Le pine hanno maggiore affinità per il recettore 5HT2a, causano

raramente EPS ma possono determinare effetti collaterali metabolici

(aumento di peso, dislipidemia).

- I doni hanno minore affinità per 5HT2a, causano più frequentemente

EPS ma determinano meno effetti collaterali metabolici.

- In ogni caso in entrambi i casi l’affinità di legame 5HT2a è maggiore

di quella D2.

Pine

- La Clozapina è oggi indicata principalmente nella Schizofrenia resistente,

dove rappresenta l’unico trattamento efficace con percentuali di risposta

intorno al 50%.

- La Quetiapina a dosaggi pieni è utilizzata come antipsicotico, mentre a

dosaggi medi (300 mg/die) è uno dei trattamenti di prima linea nella

depressione bipolare.

- L’Asenapina, anche in virtù della minore affinità H1, determina minori

effetti collaterali metabolici degli altri. L’assunzione è sub-linguale.

Doni

- Il Risperidone, primo antipsicotico di seconda generazione ad essere

sintetizzato dopo la Clozapina, in virtù del forte antagonismo D2 ha

caratteristiche simili agli antipsicotici di prima generazione.

- Il Paliperidone costituisce il metabolita attivo del Risperidone. È

disponibile in formulazione LAI.

- Il Lurasidone, grazie all’andagonismo 5HT7, sembra presentare attività

antidepressiva e procognitiva. Per questo viene anche utilizzato nella

depressione bipolare.

È inoltre l’unico antipsicotico a non determinare allungamento del QTc.

Gli antipsicotici di terza generazione

Nel 2002 inizia ad essere commercializzato l’Aripiprazolo, il primo antipsicotico

di terza generazione. Contrariamente agli antipsicotici di prima e seconda

generazione non si comporta come un antagonista a livello del recettore D2,

ma come un agonista parziale.

Questo nuovo meccanismo d’azione giustifica la bassa incidenza di

Parkinsonismo ed iperprolattinemia nonostante l’assenza di antagonismo

5HT2a.

Agonismo parziale

Tutti gli antipsicotici di prima e seconda generazione agiscono come

antagonisti del recettore D2 (recettore accoppiato a proteina G), legandosi al

recettore ne inducono una modificazione conformazionale rendendolo non

responsivo al legame dell’agonista (dopamina).

Il recettore si comporta quindi come se l’agonista non fosse presente, ma

conserva la sua attività costitutiva (contrariamente a quanto accadrebbe in

presenza di un agonista inverso).

L’Aripiprazolo agisce invece come un agonista parziale: induce una

modificazione del recettore che aumenta la trasduzione senza però

raggiungere i livelli massimi come accadrebbe in presenza di un

agonista pieno.

In assenza dell’agonista quindi determina un aumento della trasduzione,

mentre se l’agonista è presente riduce la trasduzione del segnale.

Grazie a questa attività modulatoria del recettore D2 determina bassa

incidenza di parkinsonismo e iperprolattinemia anche in assenza di

antagonismo 5HT2a.

Gli agonisti parziali si distinguono anche in base al livello di attività

intrinseca, e cioè a quanto attivano la trasduzione del segnale del recettore D2.

Brexpiprazolo e Cariprazina sembrano possedere meno attività intrinseca

rispetto a Aripiprazolo, risultando quindi più simili agli antipsicotici di

prima e seconda generazione.

Aripiprazolo

Grazie alla sua attività intrinseca può essere usato come add-on a bassi

dosaggi nella depressione. Data l’alta affinità di legame per il recettore

D2 risulta generalmente inutile, ed a volte anche controproducente,

combinarlo con altri antipsicotici con minore affinità.

Brexpiprazolo

Può essere usato come add-on nella depressione. Particolarmente efficace in

combinazione con la Sertralina nel PTSD. Studi in corso sul suo effetto

nell’agitazione da Alzheimer.

Rispetto all’Aripiprazolo minore attività intrinseca e possibile minore

incidenza di acatisia.

Cariprazina

Agonista parziale D2/D3, con evidenze di efficacia sui sintomi negativi della

Schizofrenia. Lunga emivita del farmaco e dei suoi metaboliti attivi. Approvata

dall’FDA nella depressione bipolare (1.5 - 3 mg/die).

Grazie alla sua efficacia sia sulla mania che sulla depressione, può

rappresentare un farmaco efficace su tutto lo spettro bipolare

Lumateperone

Ultimo antipsicotico in ordine di tempo a ricevere l’approvazione FDA (dicembre

2019).

Combina svariati meccanismi di azione:

1- antagonismo dei recettori 5HT2a e D2 postsinaptici

2- agonismo parziale dei recettori D2 presinaptici

3- inibizione del trasportatore della serotonina SERT

4- legame ai recettori D1

Evidenze di efficacia su sintomi psicotici, depressione bipolare,

sintomatologia negativa, affettiva e cognitiva.

Non differente dal placebo per aumento di peso ed effetti collaterali metabolici.

Non induce parkinsonismo o acatisia. Scarsa tendenza a determinare

iperprolattinemia.

Disturbi dell’alimentazione

Questi disturbi sono maggiormente diffusi nel mondo occidentale con

prevalenza maggiore in:

- genere femminile

- popolazione caucasica