Riassunto esame Patologia, Prof. Albertini Maria Cristina, libro consigliato Le basi patologiche delle malattie, Robbins e Cotran

INFIAMMAZIONE

Essa è una risposta protettiva che coinvolge cellule dell'ospite, vasi sanguigni, proteine e altri mediatori. È deputata a eliminare la causa iniziale di danno cellulare, le cellule e i tessuti necrotici derivanti dall'insulto iniziale e a iniziare il processo di riparazione.

La reazione infiammatoria e il successivo processo di riparazione possono essi stessi essere causa di danno: le componenti della reazione infiammatoria che distruggono ed eliminano gli agenti patogeni e i tessuti morti sono in grado di distruggere anche i tessuti normali.

Le cellule e le molecole di difesa dell'ospite, compresi leucociti e proteine plasmatiche, normalmente circolano all'interno del sangue e lo scopo della reazione infiammatoria è quello di portarle al sito di infezione o di danno tissutale.

Le manifestazioni esterne dell'infiammazione sono: calore, arrossamento, dolore, tumefazione e perdita di funzione. Functio lesa:

condizione che viene raggiunta quando un processo infiammatorio non si completa arrivando così alla perdita di funzione, spesso associata ad un processo infiammatorio cronico: quando si ha fibrosi in cui il tessuto connettivo che si forma sostituisce il tessuto originario alterando la funzionalità del tessuto stesso.

Le fasi della risposta infiammatoria sono ricordate come le 5 R: riconoscimento dell'agente nocivo, reclutamento leucocitario, rimozione dell'agente, regolazione della risposta, risoluzione (riparazione).

L'infiammazione è controllata e autolimitante: i mediatori e le cellule sono attivati solo in risposta allo stimolo nocivo, hanno vita breve e vengono inattivati o degradati non appena l'agente dannoso è eliminato.

I vasi coinvolti nel processo infiammatorio sono quelli del microcircolo.

Nel microcircolo la struttura vascolare è completamente diversa da quella dei vasi di grande e medio calibro: è formata

Cellule endoteliali

Si trovano in due condizioni fisiologiche diverse:

• Nello stato basale ossia di riposo in cui sono inattive e permettono lo scambio di gas e metaboliti a livello del microcircolo per mantenere vivo il tessuto oltre a svolgere una funzione strutturale.
• Nello stato in cui vengono attivate da diversi fattori in particolari condizioni come quelle infiammatorie che consentono loro di partecipare al processo infiammatorio stesso.

Fattori quali normotensione, flusso laminare e fattori di crescita come VEGF mantengono le cellule endoteliali nello stato basale in cui la loro superficie non è adesiva e neppure trombogena; al contrario fattori quali ipertensione, flusso turbolento, citochine, proteine del complemento, prodotti batterici,

lipidici, prodotti finali della glicosilazione, ipossia, acidosi, virus e fumo di sigaretta fanno sì che le cellule endoteliali passino dallo stato basale a quello attivato in cui si osserva un aumentata espressione di fattori procoagulanti, infiammatori e di molecole di adesione e un alterata espressione di fattori di crescita, citochine, chemochine.

Proprietà e funzioni delle cellule endoteliali:

• Mantenimento della permeabilità di barriera: le cellule endoteliali sono poste una vicino all'altra mantenendo un ambiente intra ed extra vascolare diverso tramite una condizione di permeabilità, alterata quando vengono attivate.
• Produzione di sostanze anticoagulanti: In condizioni basali in cui le cellule endoteliali non sono state attivate esse hanno una capacità antitrombogenica ossia mantengono il flusso laminare facendo sì che il sangue non abbia coaguli tramite la produzione di molecole anticoagulanti. Quando invece vengono attivate

seguito di processi lesivi oppure in seguito ad un danno vascolare per cui è necessaria la riparazione della ferita si attivano a tal fine processi coagulativi tramite la produzione da parte delle cellule endoteliali di molecole procoagulanti.

- Sintesi di collagene e proteoglicani che costituiscono la matrice extracellulare

- Regolazione del flusso ematico: le cellule endoteliali partecipano a processi di vasocostrizione e vasodilatazione grazie alla presenza di molecole così come i mediatori dell'infiammazione vaso-attive in grado di modulare questo processo: l'endotelina è un vasocostrittore oppure NO è un vasodilatatore

- Regolazione dell'infiammazione e delle reazioni immunitarie: qui abbiamo le citochine che possono essere prodotte dalle cellule endoteliali durante la loro attivazione ma anche l'espressione di molecole di adesione che serviranno per il reclutamento leucocitario.

- Regolazione della proliferazione cellulare: produzione di

Mitogeni (sono fattori di crescita, promuovono l'angiogenesi) o antiproliferativi come l'eparina, il TGF-β. - Ossidazione delle LDL: le cellule endoteliali attivate partecipano a processi aterosclerotici concorrendo alla formazione della placca tramite l'attivazione delle LDL. Quando si parla di infiammazione si usa il termine flogosi.

Infiammazione acuta: angioflogosi, interessa il microcircolo. Vengono coinvolti i neutrofili.

Infiammazione cronica: istoflogosi. Vengono coinvolti i monociti, i macrofagi e i linfociti.

INFIAMMAZIONE ACUTA (ANGIOFLOGOSI)

Inizia rapidamente, è di breve durata ed è caratterizzata dalla formazione di essudato (fluido ricco di proteine e di alcuni globuli rossi e bianchi) nel tessuto extravascolare oltre che da un accumulo di neutrofili (leucociti polimorfonucleati).

L'infiammazione acuta ha due componenti principali:

• Modificazioni vascolari: alterazione del calibro dei vasi, aumento del flusso sanguigno

(vasodilatazione) e modificazione della parete dei vasi che permettono alle proteine plasmatiche di fuoriuscire dalla circolazione (aumento della permeabilità vascolare). Attivazione delle cellule endoteliali determinando un aumento dell'adesione e della migrazione dei leucociti attraverso le pareti del vaso.

Eventi cellulari: migrazione dei leucociti (soprattutto neutrofili) dal torrente ematico verso il sito di danno ove si accumulano (reclutamento leucocitario), attivazione degli stessi ed eliminazione dell'agente lesivo.

Stimoli dell'infiammazione acuta:

• Microrganismi (virus, batteri, parassiti e tossine microbiche). La necrosi tissutale può essere causata da condizioni patologiche come ischemie, traumi o danni fisici e chimici che possono condurre al danno tissutale e all'attivazione del processo infiammatorio.
• Corpi estranei: associati a processi infiammatori di tipo cronico ma anche all'infiammazione acuta se hanno caratteristiche

infettive (la sporcizia e/o i fili di sutura possono attivare un processo infiammatorio acuto e se non vengono eliminati portano ad un processo infiammatorio cronico)- Reazioni immunitarie di ipersensibilità

Riconoscimento dei microrganismi

Fagociti, cellule dendritiche e le cellule epiteliali esprimono recettori PRR (pattern recognition receptor) progettati per rilevare la presenza di microrganismi patogeni e di sostanze rilasciate da cellule morte. Ai PRR appartengono:

• Recettori TLR (toll like receptor): localizzati nelle membrane plasmatiche e negli endosomi così che possono individuare microrganismi sia extra- sia intracellulari. Il riconoscimento dei microrganismi da parte di questi recettori attiva fattori di trascrizione che stimolano la produzione di mediatori dell'infiammazione, interferoni e proteine che promuovono l'attivazione linfocitaria. L'FKB è un fattore di trascrizione spesso coinvolto in questi processi. Esistono recettori che

attivano una segnalazione intracellulare che permette tramite un fattore di trascrizione o anche tramite l'FKB di attivare l'espressione di alcune citochine come per esempio il TNF.

Inflammasoma: complesso citoplasmatico multiproteico che riconosce prodotti di cellule morte come acido urico e ATP extracellulare. L'innesco dell'inflammasoma conduce all'attivazione dell'enzima caspasi-1 che taglia i precursori dell'interleuchina-1β (Pro-IL-1β) producendo la forma biologicamente attiva (IL-1β), importante mediatore del reclutamento leucocitario.

Tramite l'immunità naturale si attiva l'inflammasoma, complesso proteico in grado di preparare la forma attiva di IL-1β. Diversi agenti infettivi come funghi, batteri e virus attivano l'inflammasoma, il quale produce l'interleuchina-1β e attiva l'infiammazione. In alternativa anche un tessuto stressato, danneggiato che va in necrosi produce dei

detriti che verranno riconosciuti dall'inflammasoma per poter attivare la risposta infiammatoria. Sostanze inerti e agenti fisici come gli UV e alcuni irritanti cutanei sono causa di un danno, uno stress percepito dalle cellule che attivano l'inflammasoma il quale a sua volta attiva la risposta immunitaria. Anche l'amiloidosi ossia l'accumulo di proteine a livello della matrice in forma β crea un danno, uno stress attivando processi infiammatori. In alcune patologie come l'Alzheimer viene attivato un processo infiammatorio causato da una segnalazione che deriva dalle placche β amiloidosi. Anche l'eccesso di glucosio extracellulare (quindi in un paziente affetto da diabete di tipo 2) rappresenta un segnale di stress che porta all'attivazione dell'inflammasoma e quindi del processo infiammatorio.

Modificazioni vascolari:

• All'inizio del processo infiammatorio acuto avviene una brevissima vasocostrizione seguita da una

vasodilatazione arteriolare causata da mediatori dell'infiammazione vasodilatatori (iperemia di tipo attivo) che determina localmente un aumento del flusso sanguigno ed è causa dell'eritema e del calore.

Il microcircolo diviene più permeabile e fluido ricco di proteine e di alcuni globuli rossi e bianchi si muove verso i tessuti extravascolari. Ciò a sua volta aumenta la pressione osmotica del fluido interstiziale, portando ad una maggiore fuoriuscita di acqua dal sangue verso i tessuti. Si forma così l'essudato (o fenomeno vasculoessudativo), tipico dellarisposta infiammatoria che differisce dal trasudato che contiene basse concentrazioni di proteine e poche o nessuna cellula del sangue, tipico di condizioni non infiammatorie. (Es. di essudato è il pus in cui si ha una condizione purulenta in cui sono presenti leucociti, detriti di cellule morte e microrganismi.)

L'accumulo di liquido nello spazio extravascolare produce edema tissutale.