Riassunto esame Patologia generale, Prof. Albertini Maria Cristina, libro consigliato Robbins e Cotran, le basi patologiche delle malattie, V.Kumar, Jon C.Aster, Abul K.Abbas

MALATTIE AUTOIMMUNI

Autoimmunità: reazione immunitaria contro antigeni propri dell'organismo

Autoimmunità fisiologica: si formano autoanticorpi innocui in seguito a lesioni tissutali importanti per la rimozione dei detriti cellulari. Es.: necrosi tissutale. Durante il processo di necrosi le cellule necrotiche liberano il loro materiale nell'ambiente esterno e per questo viene attivata una risposta infiammatoria autoimmune contro ciò che è self.

Autoimmunità patologica: reazione immunitaria specifica che sviluppa una patologia primaria. Il quadro clinico è vario: se la reazione autoimmune è organo-specifica allora le alterazioni riguardano l'organo stesso. Altrimenti si parla di patologie sistemiche o generalizzate il cui quadro clinico non riguarda la funzionalità specifica dell'organo stesso.

Riprendendo l'esempio della tiroide: nel morbo di Graves (esempio di ipertiroidismo) si ha un aumentata funzione della

ghiandola che si associa ad elevata produzione degli ormoni T3 e T4; mentre nella tiroidite di Hashimoto (esempio di ipotiroidismo) si ha una diminuita funzione della ghiandola a causa di una lenta distruzione della tiroide stessa. Pertanto è possibile notare come il quadro clinico sia diverso anche se interessa un organo solo (quindi non è una reazione sistemica o generalizzata) e ben specifico.

I soggetti normali non sono reattivi (sono tolleranti) verso i propri antigeni (autoantigeni) e l'autoimmunità è causata da disfunzioni della tolleranza immunologia.

La tolleranza immunologica è la mancata risposta ad un antigene, indotta dall'esposizione di specifici linfociti a tale antigene. La tolleranza nei confronti degli autoantigeni è la mancata reattività immunologica verso i propri antigeni tissutali. Durante lo sviluppo dei linfociti T e B, vengono prodotti numerosi recettori antigenici e recettori che riconoscono autoantigeni.

ossia antigeni propri dell'organismo. Pertanto è necessario un sistema per controllare o eliminare linfociti autoreattivi ossia che reagiscono contro antigeni self, propri dell'organismo. Questi meccanismi sono di due tipi: la tolleranza centrale e la tolleranza periferica. Nella tolleranza centrale si ha la morte antigene-indotta dei linfociti T e B autoreattivi durante la maturazione negli organi linfoidi centrali (timo per i linfociti T e midollo osseo per i linfociti B): nel timo, molti antigeni autologhi (self) sono processati e presentati dalle APC timiche associati a molecole MHC autologhe. Qualsiasi linfocita T immaturo che incontri tale autoantigene va in apoptosi, per cui fra i linfociti T che completano la maturazione non ci sono cellule autoreattive. Anche i linfociti B immaturi che riconoscono con elevata affinità autoantigeni nel midollo osseo vanno in apoptosi. Alcuni linfociti B autoreattivi possono non essere eliminati e vanno incontro ad un processo di anergia, ossia diventano non funzionali. La tolleranza periferica, invece, si verifica nei tessuti periferici e coinvolge principalmente i linfociti T. In questa fase, i linfociti T autoreattivi che sfuggono alla selezione negativa nel timo possono essere soppressi o eliminati da meccanismi di tolleranza periferica. Questi meccanismi includono l'azione di cellule soppressorie come i linfociti T regolatori (Treg) e l'induzione di apoptosi dei linfociti T autoreattivi attraverso l'interazione con antigeni self presentati da cellule presentanti l'antigene (APC) nei tessuti periferici. In conclusione, la tolleranza centrale e periferica sono meccanismi cruciali per prevenire l'autoimmunità e garantire la corretta funzione del sistema immunitario.

Il secondo ciclo di riarrangiamento dei geni per i recettori antigenici permette la formazione di nuovi recettori non autoreattivi. Tuttavia, il processo di delezione dei linfociti autoreattivi non è perfetto. Alcuni autoantigeni possono essere assenti nel timo, permettendo ai linfociti reattivi verso tali autoantigeni di raggiungere la periferia. Un problema simile si presenta anche nel sistema dei linfociti B, dove linfociti B con recettori per numerosi autoantigeni possono essere presenti in soggetti sani.

Tolleranza periferica: i linfociti T autoreattivi che sfuggono alla selezione negativa nel timo possono potenzialmente causare effetti disastrosi se non vengono eliminati o inattivati. Esistono vari meccanismi nei tessuti periferici che silenziano i linfociti T potenzialmente autoreattivi. Uno di questi meccanismi è l'anergia, che consiste nell'inattivazione funzionale (anziché la morte) dei linfociti T dopo l'incontro con l'antigene.

richiede due segnali: il riconoscimento di peptidi antigenici associati a molecole MHC autologhe espresse dalle APC e un insieme di segnali costimolatori forniti dalle APC (come B7). Se all'incontro con l'autoantigene il linfocita T non riceve segnali costimolatori oppure viene attivato un recettore inibitore piuttosto che il recettore costimolatore, il linfocita T diventa anergico e non può più rispondere all'antigene. Dato che le molecole costimolatrici sono scarsamente espresse nella maggior parte dei tessuti normali, l'incontro tra i linfociti T autoreattivi e gli autoantigeni tissutali può determinare l'anergia. Anche i linfociti B possono diventare anergici se incontrano l'antigene in assenza di linfociti T helper specifici. L'autoimmunità è il risultato di molteplici fattori: predisposizione genetica e fattori scatenanti ambientali i quali possono essere causa di blocco per il riconoscimento del self e quindi

del mantenimento di cellule autoreattive. Numerosi microrganismi come batteri e virus sono implicati come fattori scatenanti dell'autoimmunità. I virus e altri germi possono condividere epitopi con alcuni autoantigeni causando reazioni crociate cosicché la risposta indotta dal microbo attacca i tessuti propri. Il fenomeno è detto mimetismo molecolare. Ipotesi infettiva della patogenesi autoimmune: le infezioni potrebbero attivare linfociti autoreattivi inducendo l'espressione di costimolatori come B7 oppure alcuni antigeni microbici potrebbero mimare alcuni antigeni self. RIGETTO DEI TRAPIANTI Il principale ostacolo ai trapianti di organo tra individui della stessa specie (allotrapianti) è il rigetto immuno-mediato dei tessuti trapiantati. Per trapianto si intende l'introduzione all'interno dell'organismo di un certo individuo di un tessuto proveniente dall'organismo di un altro. Il tessuto trapiantato è percepito come non

self dall'organismo in cui viene inserito il quale pertanto lo attacca. Il rigetto degli allotrapianti è una reazione rivolta principalmente contro le molecole MHC. Il sistema immunitario dell'ospite riconosce e reagisce alle molecole MHC del trapianto con due meccanismi principali.

- Via diretta: i linfociti T citotossici CD8+ e helper CD4+ dell'ospite riconoscono rispettivamente gli antigeni processati su molecole MHC-I e MHC-II del donatore, espresse sulle cellule presentanti l'antigene del trapianto. I linfociti T CD4+ proliferano e rilasciano citochine e guidano la risposta infiammatoria. I linfociti T CD8+ rispondono agli antigeni MHC del trapianto differenziandosi in CTL che uccidono le cellule del trapianto. I linfociti T dell'ospite riconoscono direttamente le molecole MHC allogeniche (estranee) espresse dalle cellule del trapianto. Il riconoscimento diretto di molecole MHC estranee sembra violare la regola della restrizione MHC secondo la quale

Tutti i linfociti T di ciascun individuo sono istruiti a riconoscere solo gli antigeni estranei presentati da molecole MHC proprie. Si ritiene però che le molecole MHC allogeniche (legate a qualsiasi peptide) mostrino un mimetismo strutturale con le molecole MHC autologhe legate a peptidi estranei. Le DC del trapianto che esprimono elevati livelli di molecole MHC e di molecole costimolatrici, sono ritenute le principali responsabili del riconoscimento diretto.

Via indiretta: i linfociti T CD4+ dell'ospite riconoscono le molecole MHC del donatore dopo che queste sono state internalizzate, processate e presentate dalle APC dell'ospite stesso. I linfociti T CD4+ così attivati secernono citochine che inducono infiammazione e danno del tessuto trapiantato. Si producono anche anticorpi contro gli alloantigeni del trapianto.

Se si hanno le APC che fanno parte del trapianto queste non riconosceranno come self l'organismo in cui è stato trapiantato l'organo.

e quindi attivano delle risposte autoimmuni. Oppure le cellule del trapianto non vengono riconosciute dal nostro organismo e quindi le nostre APC andranno a processare questi antigeni e ad attivare una risposta contro il trapianto.

MALATTIE DA IMMUNODEFICIENZA

Esse possono essere causate da difetti congeniti dello sviluppo del sistema immunitario o sono secondarie ad altre patologie. Possono essere primarie (congenite) e secondarie (dipendono da altre patologie come complicanza di tumori, infezioni, malnutrizione, effetti collaterali di terapie immunosoppressive, malattie autoimmuni).

Immunodeficienza primitiva (congenita)

Causata da difetti genetici e interessa sia l'immunità adattativa (umorale e cellulare) sia l'immunità innata (come proteine del complemento e fagociti e cellule NK). Le immunodeficienze primitive sono diagnosticate dopo la nascita, nella prima infanzia. In particolare sono coinvolte delle alterazioni più o meno gravi che si possono

verificare durante la maturazione dei linfociti T e B.

Immunodeficienza secondaria (acquisita)

Riguarda spesso infezioni da microrganismi come batteri, virus, miceti e parassiti. Tali infezioni alterano la risposta immunitaria impedendone il corretto svolgimento. Uno di questi esempi è il virus dell'HIV, virus in grado di alterare la normale funzionalità e presenza dei linfociti.

SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA (AIDS)

È causata dal retrovirus HIV ed è caratterizzata da immunosoppressione che causa infezioni opportunistiche, neoplasie secondarie e manifestazioni neurologiche. L'HIV infetta molti tessuti ma i bersagli principali sono il sistema immunitario e l'SNC. Il virus è in grado di sopprimere la risposta immunitaria danneggiando i linfociti ossia le cellule che difendono l'organismo da microrganismi patogeni mettendo in atto la risposta immunitaria. Il virus colpendo i linfociti fa sì che anche una minima esposizione

Ad un qualsiasi microrganismo da parte del soggetto che è stato infettato possa risultare letale mentre nei soggetti sani è per lo più innocua. Questo tipo di infezione può anche rimanere latente: esiste una condizione per cui il virus che infetta un individuo si riproduce creando danno al sistema immunitario ma finché questo viene mantenuto entro certi livelli o rimane anche silente per qualche periodo non crea la patologia dell'AIDS.

Sono molto coinvolte le CD4+: l'APC che riconosce il virus HIV e HIV che può infettare queste cellule APC. Le APC presentano questo virus ai linfociti, si dovrebbe attivare una risposta contro il virus ma esso invece danneggia le cellule linfocitarie che servono per la risposta immunitaria.

La malattia da HIV inizia con un'infezione acuta, solo in parte controllata dalla risposta immunitaria dell'ospite, e progredisce verso un'infezione cronica progressiva dei tessuti linfoidi.