Riassunto esame Patologia generale, Prof. Albertini Maria Cristina, libro consigliato Robbins e Cotran, Le basi patologiche delle malattie, V.Kumar, Jon C.Aster, Abul K.Abbas

Neoplasia

Neoplasia: letteralmente significa "nuova crescita". È una massa abnorme di tessuto il cui accrescimento è esorbitante e non coordinato con quello dei tessuti normali e progredisce nella stessa maniera eccessiva dopo la cessazione degli stimoli che lo hanno evocato. Nell’uso medico comune una neoplasia è spesso indicata come "tumore" e lo studio dei tumori è denominato oncologia.

Inizialmente un tumore veniva indicato come una tumefazione potenzialmente prodotta da edema o da emorragia all’interno di un tessuto. Tuttavia, analizzando più attentamente la composizione di tale tumefazione, si sono scoperte strutture costituite da cellule aventi caratteristiche ben specifiche. Il termine tumore viene oggi usato esclusivamente per indicare masse neoplastiche che possono determinare ingrossamento di una superficie corporea.

Tipi di tumori

• Tumori benigni: tumori la cui crescita non comporta infiltrazione dei tessuti circostanti e non dà origine a metastasi.
• Tumori maligni: tumori che invadono i tessuti circostanti (invasione) e sono in grado di diffondere a distanza (metastatizzazione).

Un tumore maligno viene comunemente chiamato cancro dalla parola latina "granchio" (cancrum) che sta ad indicare che esso aderisce ostinatamente in qualunque sede si estenda, anche se per cancro originariamente si intendeva una neoplasia maligna di origine epiteliale.

Componenti dei tumori

Tutti i tumori, sia benigni sia maligni, hanno due componenti fondamentali:

• Il parenchima: costituito da cellule neoplastiche in proliferazione non controllata. Esso condiziona ampiamente il comportamento biologico della neoplasia ed è questa la componente da cui il tumore prende nome.
• Lo stroma: costituito da tessuto connettivo, vasi sanguigni e linfatici. Esso è fondamentale per la crescita della neoplasia in quanto fornisce l’apporto ematico e il supporto alla crescita delle cellule del parenchima.

Nomenclatura dei tumori

Tumori benigni

Sono indicati aggiungendo il suffisso –oma al tipo cellulare da cui il tumore origina.

• Fibroma: tumore benigno che origina dal tessuto fibroso.
• Adenoma: usato per indicare neoplasie benigne epiteliali che derivano da tessuto ghiandolare.
• Papillomi: neoplasie benigne che crescono su qualunque superficie e che producono propaggini digitiformi.
• Polipo: massa che si proietta al di sopra di una superficie mucosa come nell’intestino avente una struttura "a fungo".

Tumori maligni

La loro nomenclatura segue essenzialmente quella dei tumori benigni con qualche aggiunta:

• Sarcomi: tumori maligni insorgenti nel tessuto mesenchimale o nei suoi derivati.
• Carcinomi: neoplasie maligne originate dalle cellule epiteliali. Quest’ultimi a loro volta possono essere ulteriormente definiti:
• Carcinoma squamo-cellulare: indica un cancro in cui le cellule tumorali assomigliano all’epitelio pavimentoso pluri-stratificato.
• Adenocarcinoma: lesione in cui le cellule epiteliali neoplastiche crescono riproducendo strutture ghiandolari o mucose.

Talvolta il tessuto o l’organo di origine può essere identificato come nel caso di un adenocarcinoma che origina da cellule renali. Talvolta il tumore ha una scarsa o nulla differenziazione e viene quindi definito carcinoma scarsamente differenziato o non differenziato.

Le cellule trasformate di una neoplasia, sia benigna sia maligna, nella stragrande maggioranza dei casi si assomigliano fra loro come se derivassero da un unico progenitore in accordo con la teoria monoclonale. In alcuni casi eccezionali le cellule tumorali vanno incontro ad una differenziazione con la formazione dei cosiddetti tumori misti come l’estremamente maligno nefroblastoma embrionale del rene (tumore di Wilms) nell’infanzia.

Le neoplasie costituite da cellule derivate da più di un foglietto embrionale sono indicate come teratomi. Presumibilmente il teratoma insorge da cellule toti- o multi-potenti che hanno la capacità di differenziarsi in diverse linee germinali. In tali neoplasie si repertano cellule o strutture organoidi che richiamano i derivati di due o tre delle linee germinali di base.

Caratteristiche delle neoplasie benigne e maligne

Vi sono quattro caratteri distintivi in base ai quali si possono distinguere i tumori benigni e maligni:

• Differenziazione e anaplasia
• Tasso di crescita
• Invasività locale
• Metastasi

Differenziazione e anaplasia

La differenziazione delle cellule parenchimali del tumore consiste nel loro grado di somiglianza con le loro controparti normali dal punto di vista morfologico e funzionale. Le neoplasie benigne sono composte da cellule ben differenziate che assomigliano notevolmente alla loro controparte normale. Le neoplasie maligne sono caratterizzate da un’ampia varietà nella differenziazione delle cellule parenchimali, da quelle ben differenziate a quelle completamente indifferenziate. Le neoplasie maligne formate da cellule indifferenziate sono dette anaplastiche.

L’anaplasia è la mancanza di differenziazione o meglio inversione della differenziazione a un livello più primitivo, probabilmente originando dalle cellule staminali presenti nei tessuti. Essa è caratterizzata da numerosi cambiamenti morfologici:

• Pleomorfismo delle cellule anaplastiche: variabilità di forma e dimensioni.
• Anomalie morfologiche nucleari: i nuclei contengono un’elevata quantità di DNA e assumono una colorazione scura, diventano ipercromatici.
• Mitosi: i tumori indifferenziati spesso presentano un grande numero di mitosi. In questo punto è coinvolta la fase M nel ciclo cellulare: se il ciclo cellulare è alterato, se il controllo dell’integrità del DNA non avviene correttamente si possono avere numerose cellule in mitosi con queste caratteristiche morfologiche molto particolari.
• Perdita della polarità: alterazione dell’orientamento delle cellule anaplastiche che si traduce nella perdita della normale polarità.
• Altre alterazioni: formazione di cellule tumorali giganti con un unico grande nucleo o con più nuclei di grosse dimensioni; grandi aree centrali vanno incontro a necrosi.

Più è differenziata la cellula tumorale, più essa mantiene inalterate le capacità funzionali della sua controparte normale. Al contrario, le cellule indifferenziate sono altamente anaplastiche e perdono la somiglianza con le cellule normali dalle quali originano.

In generale, più un tumore cresce rapidamente e maggiore è il suo grado di anaplasia, minori saranno le probabilità che questo manifesti un’attività funzionale specializzata.

Tasso di crescita

Nel momento in cui un tumore solido ("solido" si riferisce alla struttura del tumore che si presenta come una massa compatta di cellule neoplastiche che non hanno un’architettura precisa e ben definita) viene individuato clinicamente, esso ha già completato buona parte del suo ciclo vitale. La maggior parte dei tumori benigni cresce lentamente mentre la maggior parte dei tumori maligni cresce con maggiore rapidità eventualmente diffondendosi localmente e in sedi a distanza (metastasi) fino a causare il decesso.

Il crescita tumorale si compone di fasi:

• Si ha una prima fase in cui la maggior parte delle cellule trasformate si trova a livello del pool proliferativo (elevata mitosi).
• Poi, mano a mano che il tumore progredisce, un numero sempre maggiore di cellule lascia il pool proliferativo: distacco, mancanza di sostanze nutritive, necrosi, apoptosi, differenziazione e ritorno in fase G0 non proliferativa.

Ciò significa che nelle fasi iniziali in cui si costruisce una prima massa tumorale c’è una sorta di controllo di espansione che serve per avere le strutture necessarie per mantenere in vita una massa di dimensioni maggiori. A fronte di questa necessità, le cellule continuano il loro processo di cancerogenesi: vanno incontro a numerose replicazioni e stimolano anche la sintesi dei vasi (angiogenesi). Si arriva però a una condizione in cui, se si aumentasse la dimensione di questa prima massa tumorale, le cellule morirebbero in quanto si trovano in uno stato di ipossia (le cellule che si trovano al centro della massa tumorale possono anche morire per necrosi). Le cellule tuttavia stimolano la produzione di ciò che serve loro per continuare nell’evoluzione. Segue così una fase in cui tornano nella fase non proliferativa, G0.

La frazione di crescita è la percentuale di cellule all’interno della popolazione neoplastica inclusa nel pool proliferativo. La velocità di accrescimento delle neoplasie implica fattori correlati sia al tumore sia all’ospite. L’accumulo di cellule può dipendere da uno dei seguenti tre fenomeni:

• Un’espansione della quota di cellule in replicazione.
• Una riduzione dell’intervallo fra una duplicazione e l’altra (es. eliminazione della fase G0).
• Un prolungamento del tempo di sopravvivenza delle cellule (inibizione dell’apoptosi).

L’accrescimento dei tumori maligni è assai vario e imprevedibile: molti vanno progressivamente aumentando di dimensioni; alcuni possono improvvisamente ridursi di volume perché, essendo cresciuti troppo in fretta rispetto al rifornimento sanguigno (neo-angiogenesi tumorale), vanno incontro a necrosi ischemica; altri ancora possono andare incontro ad espansione esplosiva.

• La velocità di crescita di una neoplasia è inversamente proporzionale al livello di differenziamento parenchimale: i tumori scarsamente differenziati tendono a crescere più rapidamente dei tumori ben differenziati.
• La velocità di accrescimento di un tessuto neoplastico non raggiunge mai la velocità di accrescimento del tessuto normale di origine, dal momento che la cellula neoplastica è comunque una cellula con genoma mutato, non ottimale, caratterizzata tuttavia da una crescita continua.

Es.: nessun epatoma o epato-carcinoma cresce con la stessa velocità del fegato rigenerante.

Suscettibilità alla chemioterapia antineoplastica

In genere i farmaci antineoplastici agiscono sulle cellule che si trovano nel pool replicativo. Pertanto le alterazioni che permettono l’aumentata replicazione delle cellule neoplastiche possono essere colpite grazie alla chemioterapia presentando però il rischio di tossicità per le altre cellule sane anch’esse in stato di replicazione.

Ai tumori che presentano una bassa frazione di crescita viene indotto lo spostamento delle cellule in fase G0, fase in cui si è in grado di controllare la crescita del tumore. La rimozione chirurgica o la radioterapia permettono di far rientrare le cellule tumorali nel pool replicativo per poi ucciderle all’interno dello stesso. L’aggressività del tumore (dove per aggressività si intende la condizione in cui il tumore necessita di pochissimo tempo per svolgere tutte le fasi cancerogenetiche) dipende dal tipo di tumore e dal tessuto in cui origina. Pertanto la terapia viene di conseguenza adattata al tipo di tumore.

La radioterapia è localizzata e quindi riesce a trattare una zona più ristretta, quella interessata dal tumore. La chemioterapia, pur essendo molto efficace, ha lo svantaggio di agire su tutto l’organismo anche se è molto efficace.

Cellule staminali neoplastiche

Analogamente alle cellule staminali da cui derivano i tessuti normali e che si dividono in modo asimmetrico per produrre due tipi di cellule figlie: quelle con potenziale proliferativo limitato che vanno incontro a differenziazione per formare determinati tessuti e quelle che mantengono il potenziale staminale, anche i tumori maligni hanno capacità proliferativa illimitata. Quindi, come i tessuti normali, devono contenere cellule con proprietà "tipo-staminale". L’ipotesi dell’esistenza di cellule staminali neoplastiche presuppone che solo uno speciale sottogruppo di cellule nell’ambito di un tumore sia in grado di autorinnovarsi.

Le cellule staminali neoplastiche provengono da mutazioni nelle cellule staminali o nelle cellule progenitrici intermedie e successivamente crescono a formare i tumori primari. Essendo le cellule staminali neoplastiche essenziali per la sopravvivenza del tumore, sono proprio queste cellule a dover essere eliminate per curare i pazienti affetti.

Ripasso proprietà cellule staminali normali

• Capacità di autorinnovamento
• Potenzialità di dare origine a popolazioni eterogenee di cellule figlie
• Grande capacità proliferativa

Queste proprietà sono le stesse anche per le cellule cancerose (autorinnovamento, origine di popolazioni eterogenee di cellule figlie, estesa capacità proliferativa).

Le cellule staminali neoplastiche possono essere all’origine di almeno tre scenari:

• La mutazione di una cellula staminale normale può creare una cellula staminale neoplastica che a sua volta genera un tumore primitivo.
• Durante il trattamento con chemioterapia la maggior parte delle cellule di un tumore primario può venire distrutta, ma se non vengono eradicate le cellule staminali neoplastiche, il tumore darà origine a una recidiva.
• Cellule staminali neoplastiche di un tumore primitivo possono migrare a distanza e dare origine a metastasi.

Invasività locale

• Una neoplasia benigna rimane localizzata nella sua sede di origine. Non ha capacità di infiltrare, invadere o metastatizzare in sedi a distanza come fanno le neoplasie maligne. Sviluppa una capsula fibrosa.
• Una neoplasia maligna cresce infiltrando, invadendo, distruggendo e penetrando progressivamente nei tessuti circostanti. Non presenta capsula fibrosa.

Invasività neoplastica: capacità di penetrare nei tessuti limitrofi (sviluppo del tumore maligno). Infiltrazione: distruzione del tessuto normale (sostituito da quello neoplastico).

Eventi che rendono le cellule invasive:

• Modulazione dell’adesività cellulare (distacco dal tumore primario ed adesione a nuove cellule): la cellula si stacca dalla zona iniziale dove è cresciuto il tumore (tumore primario) per attaccarsi ad altre cellule o alla ECM.
• Locomozione cellulare (stimolata da attività chemiotattica): lo spostamento delle cellule segue un processo chemiotattico, ossia avviene seguendo un gradiente di concentrazione per cui le cellule si spostano da una zona a bassa concentrazione di molecole chemiotattiche verso una ad alta concentrazione. Le molecole chemiotattiche coinvolte nell’adesione sono diverse da quelle della cancerogenesi.
• Produzione di molecole lesive.
• Sintesi ed escrezione di molecole (formazione dello stroma e letto vascolare, quindi avviene il processo di angiogenesi stimolato da VEGF prodotto dalle cellule tumorali stesse. I vasi che si formano sono necessari per nutrire la massa tumorale ed eliminare i detriti dalla zona in cui si accresce il tumore).

Fasi della tumorigenesi

La fase iniziale è asintomatica perché ha delle caratteristiche primordiali che ne impediscono la diagnosi. Fondamentale è l’interazione fra le cellule della massa tumorale e le cellule sane limitrofe, dal momento che la cellula tumorale può attivare una sorta di segnalazione che viene percepita dalle cellule limitrofe o come stimolo all’evoluzione della massa tumorale o come blocco della stessa.

Per il processo di invasività bisogna "staccare" le cellule tumorali dal tumore primario che rappresenta la fase iniziale in cui si verifica la trasformazione monoclonale di una cellula somatica che può dare origine alla massa tumorale. Se quest’ultima ha caratteristiche maligne, consente il distacco della cellula stessa per poi infiltrare e metastatizzare.

Inoltre, si verifica un’alterazione dell’adesività omotipica che in condizioni normali consente il contatto cellula-cellula, ma che in questo caso, venendo alterata, permette alla cellula di staccarsi. Si ha anche la degradazione della ECM ad opera di metalloproteasi espresse dalle cellule tumorali, sempre al fine di danneggiare l’ambiente in cui sono localizzate, così da potersi muovere aiutate anche dalle molecole chemiotattiche prodotte dalle cellule tumorali stesse. In ultimo, si ha anche la migrazione ad opera dei fattori di motilità prodotti dalle cellule stesse sia paracrini (agiscono stimolando cellule vicine) sia autocrini.

Alcuni tipi di tumore sono invasivi ma non metastatici (es. carcinoma basocellulare della cute, molti tumori del SNC). Ciò significa che per formare dei tumori secondari, quindi delle metastasi, non è sufficiente che la cellula sia invasiva, ma deve subire altre trasformazioni. Altri sono molto metastatici: osteosarcoma (tumore delle ossa) metastatizza rapidamente e già alla diagnosi il 50% dei pazienti ha metastasi, ciò significa che il processo di invasività è già stato superato, sono avvenute varie trasformazioni fino ad arrivare alla formazione del tumore secondario.

Dal punto di vista terapeutico è più difficile eliminare delle metastasi rispetto a cellule tumorali solamente invasive. Questo è il motivo per cui in genere, in base all’età o alle condizioni ambientali dell’individuo, si cerca di fare prevenzione per evitare di arrivare ad una condizione di diagnosi già tardiva.

Fasi della genesi delle metastasi

• Distacco della cellula dal tumore primario per farla crescere nella zona di interesse. In questa fase si ha minore coesività e maggiore mobilità; secrezione di proteasi e attivatore del plasminogeno ed escrezione di recettori per la laminina.
• Disseminazione: per via ematica, per via linfatica, per contiguità, intra-cavitaria e iatrogena. Le prime due vie sono le più utilizzate dai tumori.
• Impianto: vari organi sono la sede ideale per formare il tumore secondario. Ad esempio, i linfonodi sono facilmente raggiungibili dalle cellule tumorali anche nelle prime fasi, dal momento che non hanno una membrana basale. La ricerca di cellule metastatiche tumorali nei linfonodi, sia a livello locale sia a livello sistemico, può diagnosticare la malignità di un tumore senza che questo abbia metastatizzato. Pertanto, l’analisi dei linfonodi può rappresentare un’analisi precoce per iniziare una terapia idonea e tempestiva.