Riassunto esame Patologia generale, Prof. Albertini Maria Cristina, libro consigliato Robbins e Cotran, le basi patologiche delle malattie, Abul K.Abbas, V.Kumar, N.Fausto, Jon C. Aster

DANNO DA AGENTI CHIMICI

Gli agenti chimici inducono alterazioni cellulari attraverso due meccanismi principali:

1. Effetti tossici diretti: le sostanze chimiche possono legarsi a componenti molecolari di importanza critica per la cellula. (Il cianuro blocca la citocromo ossidasi terminale; il mercurio si lega ai gruppi sulfidrilici delle proteine di membrana inibendo il trasporto ATP-dipendente e aumentando la permeabilità di membrana)
2. Effetti tossici indiretti: le sostanze chimiche possono diventare attive dopo essere state convertite a metaboliti tossici reattivi (CCl4 viene convertito da P-450 in radicale libero che determina perossidazione lipidica causando danno cellulare.)

NECROSI

Forma di morte cellulare dovuta a denaturazione delle proteine intracellulari e digestione enzimatica della cellula danneggiata in maniera letale.

Caratteristiche cellule necrotiche:

• Discontinuità della membrana plasmatica e degli organelli
• Dilatazione dei mitocondri che si presentano come

grandi masse amorfe- Figure mieliniche intracitoplasmatiche: masse concentriche di fosfolipidi derivanti da membrane cellulari danneggiate che possono essere fagocitate da altre cellule o essere ulteriormente degradate ad acidi grassi (possono anche calcificare formando strutture calcificate)- Detriti amorfi- Aggregati di proteine denaturate- Alterazioni nucleari di tre tipi:

1. Cariolisi: degradazione da parte di endonucleasi
2. Picnosi: riduzione del volume del nucleo e aumentata basofilia, nel corso della quale il DNA si condensa in una piccola massa solida
3. Carioressi: frammentazione del nucleo picnotico.

Le cellule necrotiche possono persistere per qualche tempo o essere digerite dagli enzimi e scomparire. Le cellule morte sono sostituite da figure mieliniche che vengono fagocitate da altre cellule o degradate in acidi grassi.

QUADRI DI NECROSI TISSUTALE

Quando un elevato numero di cellule muoiono, il tessuto o l'organo vengono definiti necrotici. La necrosi tissutale può

manifestarsi secondo quadri morfologici distinti importanti per l'identificazione dell'agente eziologico. - Necrosi coagulativa: causata dalla denaturazione delle proteine strutturali e degli enzimi, bloccando la proteolisi delle cellule morte. Di conseguenza, le cellule anucleate possono persistere per giorni. I leucociti vengono reclutati nella sede della necrosi e le cellule morte vengono digerite dagli enzimi lisosomiali leucocitari. I detriti cellulari vengono poi rimossi per fagocitosi. Un'area di necrosi coagulativa localizzata è definita infarto. - Necrosi colliquativa: si osserva nei focolai di infezione batterica perché i microbi attraggono le cellule infiammatorie e gli enzimi leucocitari le digeriscono, "liquefanno", i tessuti. Le cellule morte vengono digerite completamente e il tessuto si trasforma in una massa liquida vischiosa, spesso presenta un colore giallo crema e contiene leucociti (pus). La morte ipossica delle cellule del SNC causa necrosi.

colliquativa (infarto cerebrale)- Necrosi caseosa: l'area di necrosi appare come una massa di cellule lisate o frammentate con aspetto granulare amorfo. L'area di necrosi caseosa ha un aspetto friabile bianco-giallastro (es. nella tubercolosi polmonare) ed è racchiusa in una distinta zona infiammatoria; questo aspetto è caratteristico dei focolai di infiammazione detti granuloma.

- Necrosi fibrinoide: caratteristica delle reazioni immunitarie con deposizione di complessi antigene-anticorpo nelle pareti arteriose. La deposizione di immunocomplessi e fibrina, fuoriuscita dai vasi, genera masse amorfe che si colorano di rosa brillante dette fibrinoidi, simili alla fibrina. Es. necrosi fibrinoide di un'arteria: la parete mostra un'area circolare necrotica (rosa chiaro)

APOPTOSI

Tipo di morte cellulare in cui la cellula attiva enzimi che degradano le sue stesse componenti quindi DNA nucleare, proteine citoplasmatiche e nucleari. La membrana plasmatica resta intatta

ma viene modificata in modo da rendere le cellule apoptotiche e i loro frammenti fortemente attrattivi per i fagociti. Infatti la cellula morta e i corpi apoptotici vengono rapidamente eliminati prima che il loro contenuto possa fuoriuscire all'esterno evitando di suscitare l'infiammazione nell'ospite. La necrosi invece è caratterizzata dalla perdita dell'integrità di membrana, digestione enzimatica della cellula, fuoriuscita del contenuto citoplasmatico e reazione infiammatoria nell'ospite.

L'apoptosi indotta da determinati stimoli patologici può evolvere in necrosi.

APOPTOSI FISIOLOGICA

Consente di eliminare le cellule che non sono più necessarie mantenendo costante la composizione cellulare dei tessuti.

Esempi di apoptosi fisiologica:

• Morte cellulare programmata durante l'embriogenesi
• Involuzione dei tessuti ormone-dipendenti in seguito a carenza ormonale
• Sfaldamento dell'endometrio durante il ciclo mestruale

regressione dell'aghiandola mammaria dopo lo svezzamento- Turnover di popolazioni proliferanti per mantenere costante il numero di cellule: ad es. epitelio delle cripte intestinali- Eliminazione di cellule che hanno concluso la loro funzione: ad esempio i neutrofili nell'infiammazione acuta e i linfociti al termine di una risposta immunitaria. Queste cellule vanno incontro ad apoptosi perché private dei segnali di sopravvivenza quali i fattori di crescita- Eliminazione di linfociti autoreattivi potenzialmente pericolosi prima o dopo il completamento del ciclo maturativo per evitare reazioni autoimmuni contro le componenti autologhe dell'organismo- Morte cellulare indotta dai linfociti T citotossici che consente di uccidere cellule neoplastiche e cellule infettate da virus.

APOPTOSI PATOLOGICA

L'apoptosi è implicata in varie patologie:

• Danno al DNA: radiazioni, farmaci citotossici antineoplastici, ipossia possono danneggiare il DNA acquisendo mutazioni in grado

di determinare una trasformazione neoplastica maligna- Accumulo di proteine malripiegate: derivano da mutazioni dei geni che le codificano e si accumulano nel RE creando uno stress del RE, possono accumularsi nelle malattie neurodegenerative.- Processi infettivi: morte per apoptosi delle cellule infettate da virus al fine di eliminare i serbatoi di infezione- Atrofia patologica negli organi parenchimatosi in conseguenza ad ostruzione dei dotti (es. nel pancreas, nella parotide e nel rene)

MECCANISMI DELL'apoptosi
L'apoptosi deriva dall'attivazione di enzimi detti "caspasi". A sua volta l'attivazione delle caspasi dipende dall'equilibrio tra proteine pro-apoptotiche e anti-apoptotiche.
CASPASI: principali esecutrici del programma apoptotico. Vengono anche definite proteasi a cisteina; esse tagliano substrati proteici in corrispondenza di determinate sequenze e sempre dopo un residuo di acido aspartico.
Le caspasi vengono attivate per mezzo di un primo

Il taglio proteolitico divide la catena polipeptidica in due diverse subunità, seguito da un secondo taglio che rimuove la porzione N-terminale. La loro attivazione è irreversibile: una volta attivate si ha sicuramente morte cellulare.

Attualmente si conoscono 14 membri della famiglia della caspasi che viene suddivisa in due gruppi principali in base alla loro specificità di substrato:

• Caspasi "iniziatrici" (8 o 10 nell'uomo e 9): clivano le caspasi effettrici attivandole.
• Caspasi "effettrici" (3, considerata l'effettore chiave del segnale apoptotico): agiscono più a valle nella cascata proteolitica.

Le caspasi degradano le proteine del citoscheletro e attivano una DNasi citoplasmatica (nucleasi) che degrada il DNA frammentandolo e le nucleoproteine.

Il processo apoptotico può essere diviso in: fase di inizio (si attivano le caspasi) e fase effettore (caspasi effettrici innescano la degradazione di componenti cellulari).

La fase di inizio è mediata da due vie: mitocondriale (o intrinseca) e recettoriale (o estrinseca).

Via mitocondriale (o intrinseca):

• La funzione mitocondriale può essere influenzata in due modi:
• Provocando una transizione di permeabilità mitocondriale (MPT): apertura di pori nella membrana interna, riduzione del potenziale di membrana, arresto fosforilazione ossidativa, rigonfiamento.
• Provocando un aumento della permeabilità della membrana esterna e il rilascio del citocromo c dal citosol.

La privazione dei fattori di crescita, l'esposizione ad agenti che danneggiano il DNA e l'accumulo di proteine malripiegate (stress del RE) attivano sensori che appartengono alla famiglia Bcl-2 e sono detti "proteine BH3". I sensori a loro volta attivano le proteine pro-apoptotiche Bax e Bak che dimerizzano inserendosi nella membrana mitocondriale per formare canali attraverso i quali il citocromo C e varie proteine mitocondriali fuoriescono nel citoplasma.

Dopo il rilascio nel citosol, il citocromo C interagisce con la proteina citosolica Apaf-1, va incontro a oligomerizzazione, formando un complesso intracellulare multiproteico chiamato apaptosoma. Apaf-1 recluta la procaspasi-9, la caspasi 9 oligomerizza e viene attivata in seguito al taglio proteolitico per autocatalisi. L'attivazione della caspasi-9 porta all'attivazione della caspasi-3, esecutrice del programma apoptotico. Gli stessi sensori inibiscono le proteine anti-apoptotiche Bcl-2 e Bcl-xl potenziando la fuoriuscita di proteine mitocondriali. Al contrario, l'esposizione a fattori di crescita e ad altri segnali di sopravvivenza stimola la sintesi di proteine anti-apoptotiche, Bcl-2 e Bcl-xl che limitano la fuoriuscita delle proteine pro-apoptotiche mitocondriali. La privazione dei fattori di crescita non solo attiva le proteine pro-apoptotiche Bax e Bak ma riduce anche i livelli di Bcl-2 e Bcl-xl, spostando ulteriormente l'equilibrio verso la morte. Via

recettoriale (o estrinseca)

I segnali intercellulari (citochine, ormoni come Fas-L, TNFα, corticosteroidi) permettono la rimozione di cellule non necessarie durante lo sviluppo, il differenziamento e l'omeostasi tissutale.

Molte cellule possiedono dei recettori di membrana chiamati "recettori di morte" la cui attivazione induce apoptosi. Essi appartengono alla famiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale caratterizzati dalla presenza di una regione conservata, il dominio di morte (DD) che media interazioni con le proteine intracellulari implicate nella trasduzione di segnali pro-apoptotici.

Capostipiti della classe dei recettori di morte sono il recettore del TNF di tipo I e Fas. Il ligando di Fas è FasL, una proteina di membrana espressa dai linfociti T attivati. Quando questi linfociti incontrano bersagli che presentano recettori Fas, FasL si lega