Riassunto esame Patologia generale, Prof. Albertini Maria Cristina, libro consigliato Robbins e Cotran, le basi patologiche delle malattie, Abul K.Abbas, V.Kumar, N.Fausto, Jon C. Aster

Cap.1: "Danno, morte e adattamento cellulare"

La patologia studia le cause delle malattie e le alterazioni che ne derivano a livello cellulare, tissutale e sistemico, le quali, a loro volta, danno origine ai segni e sintomi nel paziente.

I 4 elementi di un processo patologico

• Eziologia: Rappresenta l’origine della malattia, disciplina che studia le cause e i fattori responsabili delle alterazioni che si osservano nell’organismo. Cause: fattori genetici; fattori eziologici acquisiti.
• Patogenesi: Indica le fasi evolutive della malattia descrivendo il processo attraverso il quale i fattori eziologici scatenano i cambiamenti cellulari e molecolari che generano le specifiche alterazioni funzionali e strutturali che caratterizzano la malattia. Se l'eziologia spiega perché la malattia insorge, la patogenesi indica come si evolve.
• Alterazioni molecolari e morfologiche (alterazioni biochimiche e strutturali)
• Manifestazioni cliniche (conseguenze funzionali: sintomi, decorso clinico ed esito)

Le cellule interagiscono attivamente con l'ambiente extracellulare, adattando costantemente la loro struttura e funzione alle mutate richieste esogene e agli stress extracellulari.

Omeostasi

Stato di equilibrio in cui si mantengono le cellule sane, caratterizzato dalla stabilità della composizione del mezzo intracellulare mantenendo i parametri fisiologici in un intervallo ristretto di valori.

Le cellule esposte a stress fisiologici e a stimoli patologici possono andare incontro ad adattamenti (ipertrofia, iperplasia, atrofia, metaplasia) per mantenere le proprie funzionalità vitali, raggiungendo un nuovo stato di equilibrio. Quando però lo stress supera la capacità di adattamento o è intrinsecamente nocivo, si sviluppano alterazioni cellulari. Entro certi limiti, tali alterazioni sono reversibili e permettono alla cellula di tornare allo stato basale. Stress gravi e persistenti e soprattutto ad esordio rapido, causano alterazioni irreversibili e morte cellulare.

Le cause di morte cellulare sono varie: ischemia (assenza di flusso ematico), infezioni, tossine e reazioni immunitarie.

Es.: Il miocardio soggetto a sovraccarico persistente, ad esempio in caso di ipertensione o ridotto diametro (stenosi) valvolare, si adatta sviluppando ipertrofia (aumento di volume delle singole cellule e quindi dell’intero cuore) per generare il richiesto aumento della forza contrattile. Se il sovraccarico persiste o si verifica l’assenza del flusso ematico (ischemia) come nel caso di un’occlusione coronarica, il muscolo subisce un danno. Il danno miocardico è reversibile in caso di stress lieve e occlusione arteriosa parziale o transitoria; se invece l’occlusione è completa o prolungata, subentrano alterazioni irreversibili e la morte cellulare (infarto).

Adattamenti cellulari allo stress

Si parla di adattamenti:

• Fisiologici: Risposte cellulari a stimoli fisiologici, generalmente di natura ormonale, o a mediatori chimici endogeni (es. aumento di volume ormone-dipendente della ghiandola mammaria e dell’utero in gravidanza).
• Patologici: Risposte cellulari allo stress che permettono di modificare le strutture e le funzioni delle cellule per evitare di subire altri danni.

Ipertrofia

Aumento della dimensione della cellula (sintesi di una maggiore quantità di componenti cellulari) con conseguente aumento della dimensione dell’organo.

• Fisiologica: Es.: aumento di volume dell’utero in gravidanza causato da ipertrofia delle fibre muscolari indotta dagli estrogeni. Ipertrofia muscolare: le cellule muscolari striate dei muscoli scheletrici e del muscolo cardiaco, esposte ad un aumentato carico di lavoro possono sviluppare solo ipertrofia, poiché le cellule muscolari adulte hanno una limitata capacità di dividersi.
• Patologica: Aumento di volume del cuore causato dall’ipertensione. I meccanismi eziopatogenetici dell’ipertrofia cardiaca implicano stimoli meccanici come lo stiramento e stimoli trofici (mediatori solubili che stimolano la crescita cellulare come fattori di crescita e ormoni adrenergici). Questi stimoli attivano le vie di trasduzione del segnale le quali inducono l’espressione di vari geni che a loro volta stimolano la sintesi di fattori di crescita e proteine strutturali. Il risultato è la sintesi di un maggior numero di proteine e miofilamenti per cellula che ne aumentano la forza di contrazione, consentendo alla cellula di far fronte all’aumentato carico di lavoro.

Iperplasia

Accrescimento della massa di un tessuto o di un organo dovuto all’aumento del numero di cellule causato dalla proliferazione di cellule differenziate e dalla sostituzione di cellule tramite l’utilizzo delle cellule staminali. Risposta adattativa delle cellule in grado di replicarsi.

• Fisiologica (di due tipi)
  • Ormonale: Proliferazione dell’epitelio della ghiandola mammaria durante la pubertà o la gravidanza.
  • Compensatoria: La resezione parziale del fegato attiva la mitosi delle cellule residue che perdura finché l’organo non ha recuperato la propria dimensione originale.
• Patologica: Causata da iperstimolazione ormonale o da fattori di crescita. Es. iperplasia benigna della prostata. Nell’iperplasia il processo proliferativo resta sempre controllato: al cessare dello stimolo anche l’iperplasia viene meno. Spesso l’iperplasia patologica è un terreno fertile per lo sviluppo di un cancro. Ad esempio, le pazienti con iperplasia endometriale hanno un elevato rischio di sviluppare un cancro all’endometrio.

Atrofia

Riduzione del volume delle cellule causata da perdita del contenuto. Le cellule atrofiche hanno una funzionalità ridotta ma non sono morte.

Cause:

• Riduzione del carico di lavoro
• Perdita dell’innervazione
• Nutrizione inadeguata
• Perdita della stimolazione endocrina (es.: perdita della stimolazione da parte degli estrogeni dopo la menopausa che porta all’atrofia fisiologica dell’endometrio, dell’epitelio vaginale e della mammella)
• Pressione (compromissione di un tessuto per un certo periodo di tempo)

Alcuni di questi stimoli sono fisiologici (es. perdita di stimolazione ormonale durante la menopausa), altri patologici (es. denervazione). Tuttavia le alterazioni cellulari di base sono identiche: riduzione di volume della cellula fino alle dimensioni minime che ne consentono la sopravvivenza.

Meccanismi di atrofia

Risposta iniziale: riduzione delle necessità metaboliche in misura sufficiente da permettere la sopravvivenza della cellula (le cellule esibiscono una funzionalità ridotta ma non sono morte).

Risposta tardiva: le cellule possono essere danneggiate irreversibilmente andando incontro a morte per apoptosi (atrofia causata da una graduale riduzione dell’afflusso sanguigno). L'atrofia è il risultato di una sintesi proteica ridotta (dovuta ad una ridotta attività metabolica) e aumentata degradazione delle proteine cellulari (dovuta al deficit nutritivo e al disuso).

La degradazione delle proteine segue la via dell’ubiquitina-proteasoma: la denutrizione e il disuso attivano l’ubiquitina ligasi che lega copie multiple di ubiquitina alle proteine cellulari marcandole per la degradazione nei proteasomi. Spesso l’atrofia si accompagna ad una aumentata autofagia (processo attraverso il quale una cellula affamata si nutre delle sue stesse componenti per sopravvivere) con incremento del numero di vacuoli autofagici.

Metaplasia

Modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente. Si ritiene che la metaplasia derivi dalla riprogrammazione delle cellule staminali che vengono indotte a differenziarsi in un diverso tipo cellulare, piuttosto che da cambiamenti fenotipici di cellule già differenziate.

La metaplasia può essere una sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sopportare condizioni ambientali favorevoli.

Es.: metaplasia squamosa dell’epitelio respiratorio dei fumatori cronici che porta alla sostituzione dell’epitelio cilindrico ciliato della trachea e dei bronchi con un epitelio squamoso pluristratificato, più resistente che sopravvive meglio alle sostanze chimiche nocive contenute nel fumo di sigaretta. Tuttavia con la metaplasia si perdono importanti meccanismi protettivi: secrezione della mucosa e movimento ciliare che rimuove il materiale particolato presente nell’aria inspirata. Inoltre, gli stimoli che inducono la metaplasia, se persistenti, predispongono l’epitelio alla trasformazione neoplastica. Si ritiene che il fumo di sigaretta causi inizialmente la metaplasia squamosa e che la trasformazione neoplastica si sviluppi secondariamente in alcuni di questi focolai patologici.

Danno e morte cellulare

Il danno cellulare si sviluppa quando lo stress è talmente grave che la cellula non riesce ad adattarsi oppure subisce delle alterazioni intrinseche (es. del DNA e delle proteine). Il danno può progredire oltre lo stato reversibile e culminare nella morte cellulare.

• Danno cellulare reversibile: Nelle prime fasi o in caso di danno lieve, le alterazioni funzionali e morfologiche sono reversibili se lo stimolo nocivo è rimosso. A questo stadio, nonostante la presenza di significative alterazioni strutturali e funzionali, le membrane cellulari non sono gravemente danneggiate e l’involucro nucleare è integro. Il danno reversibile ha come elementi distintivi:
  • Rigonfiamento cellulare causato dal blocco delle pompe ioniche ATP-dipendenti della membrana plasmatica che così compromette l’omeostasi idroelettrolitica, è reversibile.
  • Steatosi: comparsa di vacuoli lipidici nel citoplasma delle cellule che metabolizzano i grassi (es. epatociti, cellule miocardiche). Si manifesta dopo un danno ipossico, un danno da agenti tossici o da alterazione del metabolismo cellulare.
• Morte cellulare: Se il danno progredisce diventa irreversibile e la cellula non può recuperare e muore. Il danno irreversibile è caratterizzato da blocco della fosforilazione ossidativa e della produzione di ATP e profonde alterazioni funzionali delle membrane cellulari.

Cause di danno cellulare

• Carenza di ossigeno (interferisce con la respirazione ossidativa aerobica)
• Agenti fisici (es. traumi, temperature estreme)
• Agenti chimici e farmaci
• Agenti infettivi (es. virus e batteri)
• Reazioni immunologiche
• Alterazioni genetiche
• Squilibri nutrizionali

Meccanismi di danno cellulare

• La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dalla natura del danno, dalla sua durata e dalla sua gravità.
• Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e dalla sua capacità di adattamento (ad esempio il muscolo striato scheletrico dell’arto inferiore tollera un’ischemia completa per 2-3 ore, senza subire danni irreversibili, mentre il muscolo cardiaco muore dopo soli 20-30 minuti dall’ischemia).
• Anche lo stato nutrizionale è importante: un epatocita pieno di glicogeno sopporta l’ischemia molto meglio di un epatocita che ha appena bruciato la sua ultima molecola di glucosio.
• Gli stimoli patologici possono attivare molteplici processi biochimici interconnessi. Quindi se il danno cellulare è notevole, è difficile stabilire il meccanismo d’azione di un particolare stimolo nocivo.
• Il danno cellulare deriva da alterazioni biochimiche e funzionali di uno o più elementi essenziali della cellula. I principali bersagli sono:
  • I mitocondri e la loro capacità di produrre ATP o radicali liberi dell’ossigeno in condizioni patologiche.
  • Alterazione dell’omeostasi del calcio.
  • Alterazione delle membrane cellulari (plasmatica e lisosomiale).