Riassunto esame Farmacognosia, Prof. Angelini Sabrina, libro consigliato "Farmacognosia e fitoterapia", Mazzanti, Dell'Agli, Izzo,

Alcaloidi a nucleo tropanico: atropina, scopolamina

Droga: belladonna (Erytroxylon

Li distinguiamo in alcaloidi delle solanacee e delle eritroxilacee

coca). Come alcaloidi delle solanacee troviamo l’atropina e la scopolamina

l’Atropa belladonna, Datura stramonium,

rappresentate in droghe come

Hyosciamus niger, Scopolia carniolica o Mandragora officinalis.

Dal punto di vista della struttura chimica sono degli esteri di alcoli che derivano

dal tropano e acidi alifatici o aromatici come nel caso dell’atropina che è un

estere di tropina e acido tropico. Nonostante tali alcaloidi condividano parte

della struttura chimica, dal punto di vista degli effetti farmacologici sono

completamente diversi, poiché atropina e scopolamina hanno come target i

recettori muscarinici dell’acetilcolina nei confronti dei quali si comportano da

antagonisti competitivi, quindi sono alcaloidi ad attività parasimpatico-litica.

La cocaina è un alcaloide tropanico che ha come target i canali al sodio

voltaggio dipendenti e i trasporatori di membrana della dopamina e

noradrenalina per cui ha un’attività simpatico mimetica ed anestetica locale.

Alcaloidi della Belladonna

Atropina e scopolamina li troviamo vagamente rappresentati in piante come la

Datura stramonium Hyosciamus niger.

e soprattutto la scopolamina nel Nella

Belladonna, in realtà, il contenuto in alcaloidi totali è dato per più del 90% dalla

iosciamina che nella droga fresca si trova sottoforma di l(-)iosciamina che

successivamente racemizza da origine all’atropina che è la d-l iosciamina.

Gli alcaloidi tropanici, atropina e scopolamina, sono degli antagonisti

competitivi reversibili dei recettori muscarinici dell’acetilcolina: il fatto che

l’antagonismo sia competitivo fa sì che un blocco eccessivo di questi recettori

muscarinici ad opera dell’atropina o della scopolamina, possa essere superato

incrementando i livelli sinaptici di acetilcolin,a ad esempio utilizzando un

inibitore delle colinesterasi. Non si tratta di antagonisti selettivi per un sottotipo

di recettori muscarinici (ne esistono 5 tipi diversi, da M1 a M5) per cui il blocco

di questi recettori, ad opera dell’atropina e della scopolamina, provoca un

blocco generalizzato del parasimpatico.

I recettori muscarinici li troviamo nel SNC ma anche nel periferico dove questi

recettori si trovano a livello delle sinapsi, tra le terminazioni del parasimpatico

e le cellule effettrici.

I recettori muscarinici li troviamo anche a livello delle sinapsi tra le fibre

simpatiche post gangliari e nelle ghiandole sudoripare . Il blocco di tali recettori

operato da questi alcaloidi tropanici provoca una paralisi degli organi innervati

dal parasimpatico e il fatto che non siano selettivi porta ad effetti a livello

dell’occhio, del cuore, delle ghiandole sudoripare e ad un blocco delle

secrezioni, una riduzione del tono e motilità della muscolatura liscia intestinale,

rilasciamento della muscolatura liscia vescicale.

La non selettività di questi alcaloidi tropanici nel corso degli anni ha portato

allo sviluppo di farmaci più selettivi per determinati sottotipi recettoriali ad

esempio B1M3 e di farmaci con presenza di azoto quaternario che ne limita

l’accesso al sistema nervoso centrale. Tra i farmaci sviluppati ricordiamo la

Pirenzepina per il controllo della secrezione gastrica o Ipratropio bromuro

per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Ci sono dei tessuti che sono più sensibili agli effetti dell’atropina e in particolare

le ghiandole salivari, sudoripare o bronchiali. Per avere effetti importanti a

livello della frequenza cardiaca, questi effetti si accompagnano ad un blocco

della salivazione ed effetti importanti sullo svuotamento vescicale.

Atropina, scopolamina: SNC

Sono effetti dose dipendenti, la scopolamina ha una maggiore facilità ad

attraversare la barriera ematoencefalica per cui già le dosi terapeutiche in

alcuni soggetti può determinare amnesia e sonnolenza. In maniera dose

dipendente questi alcaloidi tropanici procurano irrequietezza, irritabilità, fino ad

arrivare ad allucinazioni e delirio.

Effetti degli alcaloidi tropanici a livello dell’occhio

Bloccano le risposte dell’acetilcolina del muscolo sfintere dell’iride e del

muscolo ciliare per cui producono dilatazione pupillare, quindi midriasi,

riducono anche secrezioni lacrimali e producono ciclopegia ossia paralisi del

muscolo ciliare. Ricordiamo che la contrazione del muscolo ciliare è importante

per mettere a fuoco gli oggetti da vicino. per cui la midriasi si accompagna a

visione indistinta proprio perché il muscolo ciliare non può esser contratto per

la visione da vicino.

Gli effetti sono di lunga durata sia per l’atropina che per la scopolamina: nel

grafico vediamo che la midriasi, la dilatazione pupillare, è di lunga durata e si

accompagna agli effetti, sempre di lunga durata, sull’accomodazione. Questo

ha portato allo sviluppo e all’utilizzo in oculistica di composti semisintetici o

sintetici che hanno una durata di azione molto più breve, ad esempio per

l’analisi del fondo oculare.

Perché il blocco dei recettori muscarinici può precipitare in attacco di

glaucoma?

Il blocco dei recettori muscarinici in soggetti sensibili può precipitare in attacco

di glaucoma perché la midriasi indotta, ad esempio dall’atropina, può

determinare un affollamento a livello dell’angolo della camera anteriore

dell’occhio, per cui l’umor acqueo che viene secreto dall’epitelio ciliare e che

defluisce nella camera anteriore, in realtà non può defluire attraverso il canale

di Schlemm, questo può portare ad un aumento della pressione oculare.

Effetto dell’atropina a livello cardiovascolare

Mentre sono evidenti gli effetti a livello del cuore che si esplicano tramite il

blocco dei recettori M2 a livello del nodo del seno, il nodo atrioventricolare, gli

effetti a livello della circolazione in realtà sono molto più blandi perché

l’atropina se è vero che determina tachicardia e una facilitazione della

conduzione atrio-ventricolare, non ha effetti significativi a livello della pressione

arteriosa e dei vasi proprio perché il parasimpatico non controlla il tono dei

vasi. Però il blocco della sudorazione indotto dall’atropina, che può essere

anche di grado elevato, porta in via riflessa ad una dilatazione dei vasi

rossore

sanguigni cutanei, nel tentativo di dissipare il calore. Si parla infatti di

da atropina.

Alcaloidi belladonna

Gli alcaloidi della belladonna inibiscono le secrezioni come quella salivare,

provocano secchezza della bocca, riducono le secrezioni bronchiali e inducono

anche bronco dilatazione. Per cui possono essere comunque efficaci contro la

bronco costrizione che è indotta da farmaci che stimolano i recettori

muscarinici o anche da farmaci anticolinesterasici che, inibendo le

colinesterasi, aumentano i livelli sinaptici dell’acetilcolina. Un tempo si

Datura stramonium

utilizzavano come droga le sigarette a base di per indurre

bronco dilatazione nei soggetti asmatici.

Effetti degli alcaloidi tropanici a livello gastrointestinale e vescicale

C’è una riduzione delle secrezioni, una riduzione della motilità e una

contrazione degli sfinteri. A livello della vescica l’atropina previene gli effetti

dell’acetilcolina che riguarda la contrazione del muscolo detrusore e il

rilasciamento dello sfintere e del trigono. Per cui l’atropina determina una

difficoltà alla minzione che può arrivare anche a ritenzione urinaria ad esempio

nei soggetti anziani.

Ghiandole sudoripare e temperatura corporea

Per quanto riguarda le ghiandole sudoripare, l’atropina riduce o blocca la

sudorazione e questa dipendenza della dose ha un’azione adiaforetica e la

compromissione della sudorazione può portare anche ad un aumento della

temperatura corporea, ad esempio può determinare nei bambini e neonati

febbre atropinica.

Gli effetti dell’atropina non si manifestano con la stessa intensità a livello degli

organi e tessuti perché alcuni sono più sensibili agli effetti dell’atropina per cui,

in maniera legata alla dose, vediamo prima secrezione salivare, riduzione della

secrezione bronchiale, riduzione della sudorazione per avere poi man mano che

si aumentano le dosi, effetti molto netti a livello dell’occhio o del cuore fino ad

arrivare ad un’ inibizione della minzione e della motilità intestinale. Quindi è

chiaro che per avere inibizione della motilità intestinale e della secrezione

gastrica con l’atropina inevitabilmente quest’effetto è accompagnato da

secchezza delle fauci, tachicardia, visione indistinta, inibizione e riduzione dello

svuotamento vescicale.

Sintomi da intossicazione da atropina:

-secchezza delle fauci

-midriasi

-tachicardia

-cute calda e arrossata

-agitazione e delirio

Un tempo per ricordare i sintomi da intossicazione da atropina si ricorreva ad

una sorta di filastrocca:

Secco come un osso

Cieco come un pipistrello

Rosso come una rapa

Matto come un cappellaio

Farmacocinetica

Gli alcaloidi della belladonna vengono ben assorbiti non solo dalla mucosa

intestinale ma anche dalla membrana congiuntivale per cui è possibile che

atropina e scopolamina instillate a livello oculare per produrre midriasi,

vengano ben assorbiti dalla mucosa congiuntivale cosa che può dar luogo

anche degli effetti centrali. L’atropina viene metabolizzata per circa metà della

dose a livello epatico, la quota restante viene escreta dai reni in forma

immodificata.

Utilizzi attuali di atropina e scopolamina sono piuttosto limitati perché oggi si

utilizzano o dei farmaci che hanno una durata di azione più breve, soprattutto

in ambito oculistico, o dei derivati di semisintesi o di sintesi che hanno un

profilo farmacocinetico o farmacorecettoriale diverso.

Atropina utilizzata attualmente per:

- Blocco AV

- In anestesia per inibire le secrezione ed il riflesso vagale

- Antidoto dell’intossicazione da ChEI (inibitori dell’acetilcolinesterasi come gas

nervini)

- Antidoto nell’intossicazione da funghi contenenti muscarina

Scopolamina utilizzata attualmente per:

- Prevenzione cinetosi, quindi per ridurre la nausea e il vomito in soggetti che

soffrono di mal di movimento che si manifesta durante i viaggi. In questo caso

vengono utilizzati delle preparazioni per via transdermica: sono dei cerotti dAi

quali la scopolamina rilasciata viene lentamente riassorbita. Questo riesce a

garantire dei livelli terapeutici per diverse ore.

Oggi si utilizzano soprattutto derivati contenenti un ammonio quaternario come

l’Ipratropio bromuro utilizzato per il trattamento della broncopneumopatia

cronica ostruttiva. La presenza di un ammonio quaternario ne limita i volumi di

distribuzione e anche la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica

(l’Ipratroprio bromuro viene somministrato per via inalatoria).

Tossicità

È suggerita dalla paralisi degli organi innervati dal parasimpatico e

l’intossicazione è quasi certa se, somministrando fisostigmina, non si ottiene

ipersalivazione, ipermotilità intestinale, sudorazione. Questo a indicare che la

fisostigmina inibisce l’acetilcoliesterasi e aumenta i livelli sinaptici di

acetilcolina, quest’ultima trova i recettori muscarinici che in caso di

intossicazione da atropina e scopolamina sono per gran parte occupati dagli

alcaloidi tropanici.

Ricordiamo anche che i bambini sono più sensibili degli adulti agli effetti tossici

di tali alcaloidi per cui casi di intossicazione si sono verificati in seguito ad

instillazione oculare di atropina e scopolamina.

Atropa belladonna

È una pianta erbacea e la droga è rappresentata dalle radici anche se la

farmacopea ufficiale nella sua monografia la indica costituita dalle foglie e dalle

sommità fiorite. In realtà sia le foglie, le radici e le bacche sono ricche di

alcaloidi tropanici. Secondo la FU il contenuto minimo degli alcaloidi totali,

espresso come iosciamina, deve essere