Riassunto esame Chimica farmaceutica e tossicologica 2, Prof. Duranti Andrea, libro consigliato Chimica farmaceutica, A.Gasco, F. Gualtieri, C.Melchiorre

FARMACI STABILIZZANTI LA MEMBRANA DEI MASTOCITI

Si tratta di farmaci che impediscono la degranulazione e il rilascio di mediatori degli effetti allergici e asmatici in mastociti, macrofagi, eosinofili, neutrofili e in altre cellule infiammatorie. La classe trae origine dalla scoperta della kellina, una molecola dotata di blanda attività broncodilatatoria estratta dalla pianta Ammi visnaga. Sodio cromoglicato: la sua struttura simmetrica rappresenta la duplicazione della porzione del cromone contenuta nella kellina. È stato provato che i due cromoni sono necessari per l'attività e che devono disporsi in maniera coplanare. Non ha attività broncodilatatoria diretta né agisce a livello dei recettori ma risulta efficace nel trattamento profilattico dell'asma allergica: blocca la degranulazione dei mastociti stabilizzando indirettamente la membrana dei granuli. Sodio nedocromil: diversità strutturale rispetto alla kellina per la presenza di un'altra catena laterale. Ha un meccanismo d'azione simile al sodio cromoglicato ma sembra essere più potente e più persistente. È utilizzato nel trattamento dell'asma allergica e dell'asma da sforzo.

anello 1,4-diidropiridin-4-onico al posto di quellofuranico. Presenta attività inibitoria del rilascio di mediatori da diverse cellule: macrofagi, mastociti, piastrine ecc..

Lodoxamide: presenta una struttura simmetrica di diammide della m – fenilendiammina con l’acido ossalico. La somiglianza con il nedocromil è evidente per i due carbossili mentre le funzioni ammidiche potrebbero simularne isostericamente la struttura triciclica. Utilizzo in formulazioni oftalmiche come il successivo Acido spaglumico: dipeptide naturale derivato dagli acidi N-acetil-L-aspartico e glutammico. Si ipotizza che la struttura responsabile dell’attività sia la forma ciclizzata in vivo dichetopiperazinica

Immunomodulatori

• Sono anticorpi monoclonali che agiscono bloccando l’immunoglobulina IgE o le citochine (IL-5 ma anche IL-4 e IL-13). Risultano efficaci nei pazienti con asma allergica grave scarsamente controllata e per ridurre il tasso dell’esacerbazione

dell'asma stessa. I farmaci commercializzati sono benralizumab (IL-5), dupilumab (IL-4 e IL-13), mepolizumab (IL-5), reslizumab (IL-5) e omalizumab (IgE) ma, a partire dal 2019, a causa dei costi molto elevati, il loro utilizzo è limitato ai pazienti che presentano sintomi gravi in modo da ottenere un buon rapporto costo/efficacia.

Corticosteroidi: glucocorticoidi e mineralcorticoidi

Le ghiandole surrenali, poste sopra i reni, sono formate da una parte midollare interna e una parte corticale esterna. Quest'ultima è a sua volta divisa in una zona glomerulare più esterna che secerne ormoni mineralcorticoidi (MC), una zona fascicolata intermedia che secerne ormoni glucocorticoidi (GC). Il principale GC è il cortisolo, coinvolto nel metabolismo intermedio di glucidi, proteine, lipidi. Il principale MC è l'aldosterone, coinvolto nel bilancio elettrolitico.

La funzione fisiologica primaria dei GC è quella di mantenere i livelli

ematici di glucosio e quindi di assicurare i processi dipendenti dal glucosio che sono critici per la vita dell'organismo.

Attività regolate dai GC:

• Controllo del metabolismo: gluconeogenesi, lipolisi, degradazione delle proteine. I GC a seguito di un aumento della demolizione delle proteine e di un'inibizione della loro biosintesi negli organi periferici, in particolare nella muscolatura, aumentano la disponibilità degli aa a livello epatico. A tale livello si ha un conseguente aumento dell'attività degli enzimi che trasformano gli aa in glucosio (gluconeogenesi) che viene immagazzinato come glicogeno. In pratica la quantità di glucosio aumenta a discapito di quella delle proteine.
• Inibizione risposta immunitaria e infiammatoria
• Agiscono anche sul sistema cardiovascolare e nervoso e regolano l'espressione dei geni dell'ormone della crescita

La funzione fisiologica dei MC è la regolazione del bilancio

idrico-salino: sotto la loro azione aumenta la permeabilità della cellula del tubulo contorto distale agli ioni Na+ che vengono trattenuti con una equivalente quantità di acqua mentre gli ioni K+ vengono eliminati: aumento della volemia > aumento del precarico (=lavoro definito da ciò che torna al cuore) > aumento della pressione (gittata cardiaca - gittata sistolica ossia quantità di sangue espulsa dal ventricolo – x frequenza (nell’unità di tempo).

Quindi aumentando il precarico aumenta la gittata cardiaca (viene espulsa una maggiore quantità di sangue dal ventricolo nell’unità di tempo) e di conseguenza la pressione sanguigna RSA dei corticosteroidi. Nella struttura sono stati messi in evidenza i gruppi caratteristici per l’attività glucocorticoide. I cerchi tratteggiati evidenziano i sostituenti comuni tra MC e GCI GC si differenziano dai MC per la presenza di: Un – OH o più raramente un

CH3 in posizione 17α Un – OH in posizione 11β, in pochi casi sostituito da un Cl Nell’anello A l’introduzione di un doppio legame 1,2 potenzia l’attivitàdi tipo glucoronide. Nell’anello B la sostituzione in 6α provoca effettidiversi a seconda che sia o no presente anche l’insaturazione 1,2: sel’insaturazione è presente porta ad un aumento dell’effetto GC e unadiminuzione di quello MC. Se l’insaturazione non è presente lasostituzione in 6α provoca un aumento sia dell’effetto GC sia di quelloMC. La sostituzione in 9α con un alogeno (di preferenza F) potenziatutti gli effetti biologici

Esempi di farmaci ad attività glucocorticoide

Utilizzo: forme di broncocostrizione da asma allergica od ostruttiva e BPCO(broncopneumopatia cronica ostruttiva). Le funzionalizzazioni in 16-a e 17-a consentonoun’elevata attività topica.

Disponibilità per via inalatoria

in un unico erogatore anche associati con agonisti b2 adazione rapida e a lunga durata (es. beclometasone propionato e formoterolo fumaratodiidrato) o nella variante a tripla associazione con l’aggiunta ai precedentidell’antagonista muscarinico a lunga durata glicopirronio

Meccanismo: controllo della sintesi degli eicosanoidi, marcata inibizione dell’accumulo dibasofili, eosinofili e altri leucociti nel tessuto polmonare, e diminuita permeabilitàvascolare.

I GC si legano al recettore citoplasmatico nucleare GR (forma a) e migrano nel nucleo perimpedire la sintesi di proteine infiammatorie (es. citochine, interleuchine), siadirettamente sia attraverso il reclutamento di una deacetilasi istonica, che svolge unruolo chiave nell’espressione genica

Principali GC nella terapia dell’asma La presenza di un gruppo C(O)SCH2F con F molto elettronegativofavorisce l’idrolisi, la biodisponibilità sistemica e gli effetti indesideratiassociati. Ha alta

lipofilia e scarsa solubilità in H2O con bassa dissoluzione nel tessuto polmonare e > t1/2

Più trattenuto nel tessuto polmonare per la capacità di formare esteri con 21-OH, dà prolungata attività antinfiammatoria che consente 1 sola inalazione al giorno

Gruppo acetonide stabile e non subisce idrolisi