Riassunto esame Chimica Farmaceutica e Processi fermentativi, prof. Sparatore e prof. Gandolfi, libro consigliato Chimica farmaceutica, Patrick

Introduzione alla chimica farmaceutica

La chimica farmaceutica è una disciplina basata sulla chimica, che coinvolge anche aspetti biologici, medici e farmaceutici. Ha a che fare con l’invenzione, la scoperta, la progettazione, l’identificazione e la preparazione di composti attivi biologicamente, lo studio del loro metabolismo, l’interpretazione della loro modalità di azione a livello molecolare e la costruzione di relazioni struttura-attività (SAR), cioè data una classe chimica di composti attivi biologicamente attivi si può vedere come varia la loro attività al variare della loro struttura. Si tratta quindi di una materia estremamente multidisciplinare, per cui è necessario avere solide conoscenze di diverse materie (patologia, biologia, microbiologia, etc.).

Dal punto di vista finalistico è orientata a progettare e produrre sostanze che hanno lo scopo di prevenire, trattare e curare malattie umane e animali.

Dal punto di vista cognitivo

• Si occupa dello studio di farmaci già esistenti, per rivedere farmaci passati sotto luce diversa, migliorare gli effetti collaterali o per “riposizionarli”, cioè per comprendere la possibilità di utilizzare farmaci già esistenti per nuove patologie.
• Si occupa dello studio delle proprietà biologiche dei farmaci.
• Si occupa dello studio delle relazioni struttura-attività.

Si definiscono farmaci le sostanze chimiche usate per prevenire, curare malattie nell’uomo, negli animali e nelle piante. L’attività di un farmaco è il suo effetto farmacologico sul soggetto (analgesico, antibiotico), mentre la potenza è una misura dell’effetto farmacologico.

I farmaci per agire interferiscono coi processi biologici di un organismo, quindi talvolta le interferenze potrebbero essere anche negative, cioè potrebbero produrre degli effetti collaterali e indesiderati, entrando in gioco in questo caso anche le caratteristiche personali di ciascun individuo sottoposto a un trattamento farmacologico. Per questo motivo un farmaco non può mai essere considerato completamente sicuro e la sua sicurezza relativa è data soprattutto dalla dose.

Esempi di farmaci

• L’aspirina (acido acetilsalicilico) è stata immessa sul mercato come antinfiammatorio e analgesico, ma come effetto collaterale produce irritazione gastrica e attività anticoagulante, portando eventualmente all’insorgenza di emorragie gastriche nel lungo periodo. La scoperta della sua attività anticoagulante ha dato spunto al suo utilizzo come anti-aggregante piastrinico in soggetti predisposti a eventi cardiaci avversi (coaguli, trombi, ictus), in dosi inferiori a quelle per l’utilizzo anti-infiammatorio. L’effetto collaterale ha quindi dato una nuova indicazione terapeutica.
• L’eroina è stata portata sul mercato nel 1898 come potente antidolorifico, utilizzato nei malati di cancro terminali soprattutto. È stata poi ritirata perché si è compreso che produceva una potente attività stupefacente sul sistema nervoso centrale e che dava dipendenza. Ha mantenuto un utilizzo terapeutico nel trattamento dei malati terminali di cancro, perché ha una potente azione analgesica, accompagnata da una azione euforizzante.

Cenni storici sulla chimica farmaceutica

• Già le popolazioni antiche usavano molti prodotti naturali per porre rimedio a malattie e patologie; ai tempi però si considerava la malattia un evento dovuto alla cattiva sorte.
• Le prime notizie di rimedi farmaceutici naturali si hanno nel 3000 a.C. dai cinesi, che usavano piante per la cura della malaria; oggi è noto che questa pianta (Dichroa febrifuga) contiene alcaloidi (febrifugina) utilizzati nella cura della malaria.
• Gli Incas combattevano la febbre e la malaria con la corteccia di cinchona; da questa pianta è stato estratto il chinino, ancora oggi utilizzato contro la malaria.
• Gli Incas usavano masticare foglie di coca come stimolante ed euforizzante; i conquistadores notarono che ponendo le foglie su ferite erano in grado di lenire il dolore; da questa pianta nel 1859 è stata estratta la cocaina.
• Ippocrate nel V secolo a.C. ha iniziato a raccomandare l’uso di sali di metalli per curare alcuni disturbi.
• Galeno contribuì alla diffusione dell’idea che l’uso di miscele di piccole quantità di prodotti naturali potesse curare tutte le malattie.

Tappe salienti dello sviluppo della chimica farmaceutica

• 1618: Pubblicazione della prima farmacopea londinese.
• Lo sviluppo della chimica farmaceutica parte con lo sviluppo della chimica organica, tra il 1700 e il 1800. La possibilità di preparare nuove molecole apre un mondo del tutto nuovo, quindi si comprende che è possibile utilizzare la chimica organica al servizio della salute.
• La chimica farmaceutica prende l’avvio dal 1800, quando entrano nell’uso clinico dei farmaci di sintesi, come l’etere etilico, l’acido acetilsalicilico, l’acido dietilbarbiturico. Iniziano a svilupparsi in questo periodo anche le prime industrie farmaceutiche, tra cui ad esempio la Bayer. Si sviluppa anche grazie allo sviluppo delle conoscenze di farmacologie, fisiologia e allo sviluppo delle nuove tecnologie.
• Verso i primi del 1900 viene introdotto il concetto di “chemioterapia”, nel senso di cura di determinate infezioni con sostanze chimiche, utilizzate per combattere gli agenti eziologici della malattia, che nella fattispecie sono dei microorganismi (antibatterici, antiprotozoari).
• Una svolta importante la si è avuta nel passaggio al 1900, grazie quindi a Ehrlich, il quale è riuscito a selezionare il salvarsan, come molecola più attiva e potente nei confronti di microorganismi come il tripanosoma, agente eziologico della malattia del sonno e della sifilide.

Inoltre egli fu il primo a comprendere il concetto di “recettore”, capendo che il farmaco potesse agire solamente fissandosi a qualche struttura. La scoperta del salvarsan, avvenne a partire da circa 600 composti, utilizzando l’indice chemioterapeutico, ovvero il rapporto tra la minima dose terapeutica e la massima dose tollerata. Questo concetto di indice chemioterapeutico non teneva però conto della variabilità, quindi è stato sostituito dall’indice terapeutico, ovvero il rapporto tra LD₅₀ e ED₅₀. Maggiore è l’indice terapeutico, maggiore è il margine di sicurezza del farmaco in questione. Ad oggi si sostituisce la dose letale con la dose tossica (TD₅₀), per evitare la morte degli animali da laboratorio.

Indice chemioterapeutico = Min dose terapeutica / Max dose tollerata

Indice terapeutico = LD₅₀/ED₅₀, dove LD₅₀ è la dose letale nel 50% dei soggetti trattati e ED₅₀ è la dose efficace nel 50% dei soggetti trattati.

Si utilizza anche la finestra terapeutica, definita come l’intervallo tra la concentrazione minima, al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace, e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono gli effetti tossici.

Il lavoro di Ehrlich è stato portato avanti da Domagk, che sintetizza il prontosil rosso, composto con azione antibatterica usato per la cura della polmonite, dando in questo modo l’avvio alla scoperta dei farmaci sulfamidici.

Il termine relazione struttura-attività SAR consiste nella sintesi e nel test farmacologico di una serie di analoghi strutturali; è stato messo a punto il concetto di QSAR (relazioni quantitativa struttura-attività), poiché si è capito che giocano un ruolo importante le caratteristiche quantitative chimico-fisiche (lipofilia, ingombro sterico) delle molecole prese in considerazione. Le equazioni prodotto permettono di prevedere se determinate strutture possono essere attive oppure no.

Ad esempio partendo dalla cimetidina, tramite un processo razionale, si è arrivati alla ranitidina, che rappresenta un antagonista dei recettori istaminergici H₂ più potente e con minori effetti collaterali.

Alcuni importanti successi della chimica farmaceutica nel XX secolo

• Scoperta dei sulfamidici.
• Scoperta delle benzodiazepine.
• Sintesi di nuovi antimalarici derivati dalla chinina.
• Scoperta dell’acido nalidixico.
• Avvento del fluorochinoloni, tra cui la norfloxacina.
• Avvento della penicillina G.
• Produzione di ormoni steroidei semisintetici.
• Scoperta dell’isoniazide.
• Introduzione in terapia dell’AZT, il primo farmaco contro l’AIDS.
• Introduzione in terapia degli antibiotici a largo spettro: cloramfenicolo, ossitetraciclina, ampicillina, cefaloridina.
• Avvento degli antifungini imidazolici, tra cui il chetoconazolo.

Man mano che si sono scoperti i recettori e si è capita la loro importanza come target, nel momento in cui si è stati in grado di isolarli e prepararne dei modelli farmacologici in vitro, è stato possibile scremare se alcune molecole erano in grado di andare ad agire su di essi comportandosi da ligando, agonista o antagonista. Il chimico farmaceutico può quindi sintetizzare nuove molecole ma deve sempre disporre di un modello farmacologico in vitro predittivo di una certa attività biologica di interesse, in modo da poter selezionare le prime molecole di interesse a partire da un grande gruppo di esse. Nel tempo sono stati prodotti dei test farmacologici in vitro che permettono di verificare l’esistenza di determinate attività.

Anche lo sviluppo della biotecnologia ha permesso di produrre proteine in grandi quantità, in modo da poterne testare la attività biologica in determinate patologie di interesse. Un esempio tipico è la produzione dell’insulina, utile per il trattamento del diabete, mentre precedentemente si utilizzava l’insulina estratta da animali, con tutti i problemi associati a questa usanza.

La chimica farmaceutica tiene conto anche dello sviluppo della genomica (studio della funzione dei geni e delle loro mutazioni in condizioni normali e patologiche) e della proteomica (studio delle proteine in cellule e tessuti, esame delle proteine in condizioni normali e patologiche). In questo modo ha compreso l’utilizzo di proteine come potenziali farmaci o come potenziali target e ha permesso lo sviluppo della terapia genica.

Classificazione dei farmaci

I farmaci possono essere classificati in:

• Farmaci strutturalmente specifici, se esplicano i loro effetti interagendo con componenti cellulari specifici, noti come recettori.
• Farmaci strutturalmente non specifici, se causano i loro effetti senza interagire con recettori specifici; in questo caso sono determinanti le caratteristiche fisiche dei composti (es. antiacidi, diuretici osmotici).

In biochimica, un recettore è una proteina, transmembrana o intracellulare, che si lega con un fattore specifico, definito ligando, causando nel recettore una variazione conformazione in seguito alla quale si ha l’insorgenza di una risposta cellulare o un effetto biologico. Esiste però anche un concetto farmacologico di recettore: un recettore è una qualunque macromolecola biologica, capace di interagire già o meno specificamente con piccole molecole, di natura organica (canali ionici, enzimi, pompe ioniche, altre macromolecole).

Il farmaco è una qualunque sostanza usata in un prodotto farmaceutico con lo scopo di modificare o di esplorare i sistemi fisiologici o stati patologici per il benessere del paziente. Il prodotto farmaceutico è una forma di dosaggio contenente uno o più farmaci insieme ad altre sostanze incluse durante il processo di produzione.

Utilizzo dei farmaci e scopi

• Fornire all’organismo degli elementi mancanti (ormoni, vitamine, sali minerali, proteine).
• Prevenire malattie o infezioni (sieri e vaccini).
• Combattere un’infezione (chemioterapici e antibiotici).
• Bloccare temporaneamente alcune funzioni normali (anestetici locali, contraccettivi orali e transdermici).
• Correggere un disturbo funzionale; una disfunzione (cardiotonici nel trattamento degli infarti), ipofunzione (cortisone nell’insufficienza renale), iperfunzione (metildopa per l’ipertensione arteriosa).
• Detossificare l’organismo (antidoti).
• Utilizzo come ausiliari diagnostici (radiopachi).

Sistemi di classificazione dei farmaci

• Origine del farmaco

I farmaci di origine naturale provengono da:

• Regno minerale: molte sostanze inorganiche semplici sono tuttora usate in medicina, come lo zolfo, lo iodio, i fosfati, i composti dell’arsenico e i sali di calcio, magnesio, ferro, etc.
• Regno animale: ormoni (es. insulina), vitamine A e D (estratte da olio di fegato di pesce), precursori per semisintesi steroidiche (es. sali biliari per sintetizzare ormoni corticoidi e sessuali).
• Regno vegetale: la maggioranza dei composti naturali sono di origine vegetale (es. alcaloidi, eterosidi cardiaci, antibiotici e farmaci antitumorali). È la maggiore fonte di molecole.

I farmaci di origine sintetica e semisintetica sono la maggior parte dei farmaci disponibili nell’armamentario terapeutico. I farmaci di origine sintetica sostituiscono i composti naturali fornendo analoghi sintetici a struttura semplificata e anche migliorata, la cui produzione non risulta condizionata da imprevedibili forniture botaniche. I farmaci di origine semisintetica vengono ottenuti a partire da farmaci di origine naturale, che vengono successivamente modificati. I farmaci sintetici, per motivi soprattutto di comodità, sono i preferiti, mentre i farmaci naturali sono utili per fornire molti prototipi.

I farmaci di origine biologica comprendono sieri e vaccini, ma anche proteine ricombinanti. In posizione intermedia tra i composti naturali e sintetici si collocano i diversi prodotti di fermentazione (vitamine, antibiotici, amminoacidi) e i prodotti di ingegneria genetica.

• Modalità di azione

Possiamo distinguere farmaci che:

• Curano la causa di una malattia; si dicono farmaci eziologici e agiscono sugli agenti causali di una patologia, rappresentando in questo modo i veri farmaci. La maggioranza di essi appartiene alla classe dei chemioterapici, sono quindi utilizzati contro le malattie infettive (antibatterici, antifungini e antivirali) e contro le malattie parassitiche. La loro efficacia si basa sulla capacità di distruggere l’agente invasivo senza danneggiare l’ospite, cioè sulla loro tossicità selettiva.
• Compensano la carenza di una data sostanza; si dicono farmaci sostitutivi e integrano una sostanza mancante, la cui carenza può essere dovuta a motivi dietetici, disturbi fisiologici. Il trattamento può avvenire per un periodo molto breve oppure per tutta la vita.
• Eliminano i sintomi; si dicono farmaci sintomatici e sono applicati per attenuare o eliminare disturbi originati da uno stato patologico, come febbre, dolore o insonnia. Possono svolgere anche una azione meno generale e più specifica, venendo indirizzati ad un sistema in particolare, infatti esistono farmaci sintomatici per malattie cardiovascolari, neuropsichiatriche, respiratorie, digestive etc.

Esistono anche delle distinzioni per quanto riguarda la loro azione farmacologica in senso farmacodinamico: diuretici, ipnotici, stimolati del sistema respiratorio, vasodilatatori.

La classificazione chimico-farmaceutica è una classificazione sviluppata dalla WHO (World Health Organization) che si basa sul modo d’azione del farmaco e prevede la distinzione di quattro classi:

• Farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (psicotropi e neurologici).
• Agenti farmacodinamici, che agiscono sull’organismo interferendo con le normali funzioni (vasodilatatori, stimolanti della respirazione, antiallergici).
• Agenti chemioterapeutici, che comprendevano inizialmente antibiotici e fungicidi, mentre attualmente comprendono soprattutto i farmaci usati nella cura del cancro.
• Farmaci delle malattie metaboliche e endocrine (ormoni, farmaci del sistema endocrino).

La classificazione chimico-farmaceutica prevede anche la distinzione dei farmaci in base alla natura dell'infermità e alla struttura chimica.

I farmaci sono raggruppati per struttura o classificazione chimica, ma lo svantaggio di questa classificazione è che farmaci dello stesso gruppo possono avere varie attività farmacologiche. Ad esempio tra gli steroidi il testosterone è un ormone sessuale, lo spironolattone è un diuretico e l’acido fusidico è un antibatterico.

Oggi per curare le varie patologie nell’uomo, sono disponibili circa 6000 entità chimiche in diverse forme farmaceutiche e tutti i tentativi di classificarle sono arbitrari, fondamentalmente perché non si è ancora trovato un farmaco che evidenzi un solo tipo di attività biologica.

Introduzione alla chimica farmaceutica (2) - Come nasce un farmaco

I farmaci hanno tre o più nomi:

• Codice: Di solito formato dalle iniziali dell’azienda, del laboratorio o del chimico che l’ha sintetizzato o da un numero. Non dà indicazioni sulla natura chimica o sulla struttura e viene abbandonato non appena viene scelto il nome adeguato. (es. UK-92,480)
• Nome chimico: Identifica in maniera univoca la struttura del farmaco e viene attribuito secondo precise regole di nomenclatura IUPAC; può essere molto complicato e quindi di solito non è adatto all’uso di routine.
• Nome proprietario: È il nome selezionato e usato dal produttore; se un farmaco ha vari produttori, ciascuna azienda assegna un nome e il nome proprietario può indicare anche un’associazione.