Riassunto esame Chimica Farmaceutica e Processi fermentativi, prof. Sparatore e prof. Gandolfi, libro consigliato Chimica farmaceutica, Patrick

BASED DRUG DESING

FARMACI PEPTIDOMIMETICI (2)

Si tratta di farmaci che mimano la struttura dei peptidi ma presentano alcune caratteristiche

differenze; quando si ha come molecola lead una molecola peptidica, si cerca di ottenere

delle molecole analoghe che siano prive delle limitazioni tipiche di quelle peptidiche. In

particolare modo il legame peptidico è idrolizzabile, ma allo stesso tempo ha delle proprietà

importanti, come la capacità di formare dei legami idrogeno. Si cerca quindi di sostituire il

legame peptidi con gruppi isosteri e bioisosteri in modo tale che non si alteri la geometria

della molecola e che si mantengano le relazioni che si potevano formare nella molecola di

partenza. Il legame peptidi è di tipo planare e può fungere sia da donatore che da accettore

di legame idrogeno. Esempi di possibili isosteri /

bioisosteri:

- sostituendo con un alchene, si mantiene la

struttura planare e rigida, ma si perde la

capacità di instaurare legami idrogeno.

- Sostituendo il gruppo NH con un metilene non

idrolizzabile, si ottiene una molecola più

flessibile, che ha ancora la capacità di

accettore ma non di donatore. La flessibilità la

rende non planare, quindi si ha una modifica

nella geometria del gruppo.

- Sostituendo il carbonile con un metilene, si

perde la planarità e la capacità accettrice,

mentre si mantiene quella donatrice di legame

idrogeno.

- Sostituendo l’ossigeno con uno zolfo, si

mantiene la planarità della molecola e la

proprietà donatrice dell’NH; lo zolfo è un

accettore di legame idrogeno più debole.

- Si può mutilare l’azoto del gruppo amminico, in

questo modo si mantiene la possibilità di

idrolizzare la molecola, ma la presenza del

metile dotato di ingombro permette di fungere

da scudo sterico nei confronti degli enzimi

idrolitici; l’idrolisi viene quindi in questo modo

rallentata. Si perdono le proprietà donatrici di

legame idrogeno, inoltre l’ingombro potrebbe

creare altri tipi di problemi a livello delle

interazioni con enzimi o recettori.

- Si può mantenere la struttura peptidica, ma

invertire la configurazione di un amminoacido,

passando ad esempio da amminoacidi della

serie L ad amminoacidi della serie D. Il residuo

che si ottiene nella nuova catena ha una

1 giovedì 18 ottobre 2018

Sparatore Modulo: chimica

Farmaceutica

disposizione diversa nello spazio,

rispetto alla catena di partenza.

Questo ha il vantaggio che non

venga più riconosciuto dagli enzimi

proteolitici, ma al tempo stesso

questo fatto può creare problemi ai

fini dell’interazione col sito di

legame.

- S i p u ò p e n s a re d i u t i l i z z a re

amminoacidi non naturali, anche

allo scopo di sfruttare meglio il sito

recettoriale e di ottenere quindi una

affinità più piena. Ad esempio

partendo da un residuo di prolina, si

può sostituirla con un gruppo

decaindroisoquinolinico, in cui il

primo anello ripropone la struttura

della prolina ed è condensato ad un

secondo; entrambi sono anelli non

plenari e non corrugati. Se questa

porzione aggiuntiva si viene a trovare in una tasca idrofobica del recettore, si può

ottenere una migliore interazione rispetto alla prolina di partenza.

- Supponendo di avere lead peptidico di riferimento, se sappiamo che essa va ad

interagire con il sito recettoriale in corrispondenza delle catene laterali, potrebbe essere

utile sostituire questi amminoacidi di partenza, con amminoacidi diversi dotati di catene

condensate e allungate che possano comunque interagire con il sito di legame. Il

vantaggio consiste nell’utilizzo di un amminoacido non naturale e non riconosciuto dagli

enzimi proteolitici, inoltre è possibile eliminare in questo modo eliminare una parte della

sequenza di amminoacidi, ottenendo quindi una molecola avente un peso molecolare più

basso. Questo è importante per far sì che le molecole vengano meglio assorbite, quindi

avranno una farmacocinetica migliore.

- Andando a modificare i residui di amminoacidi si può anche migliorare delle proprietà

chimico fisiche del peptide, come ad esempio la solubilità; se abbiamo un peptide che

termina con una fenilalanina, si può pensarla di sostituire con un amminoacido avente un

gruppo piridinico; la presenza dell’azoto nell’anello permette di ottenere una molecola più

solubile, in quanto in grado di formare legami idrogeno con l’acqua. Inoltre si inserisce un

amminoacido non naturale e quindi non riconosciuto dagli enzimi proteolitici.

- Si può cercare di inglobare gli amminoacidi in un unico ciclo, ottenendo delle molecole

più rigide, aventi una migliore disponibilità orale.

Esistono delle molecole a basso peso molecolare, che possono mimare la struttura

secondaria delle proteine, importante perché espone i residui di amminoacidi nello spazio in

2 giovedì 18 ottobre 2018

Sparatore Modulo: chimica

Farmaceutica

una certa disposizione fondamentale per le interazioni con l’ambiente esterno, altre

molecole e altre proteine. Poter mimare la struttura secondaria di alcune proteine o di tratti

di esse, potrebbe essere utile per evitare tutti gli svantaggi derivanti dall’avere una molecola

peptidica.

Supponiamo di prendere in

considerazione una

sequenza peptidica costituita

da tre amminoacidi con

catena laterale R1, R2 e R3.

Prendendo in considerazione

una molecola di indano e

sostituendolo con gli stessi

residui R1, R2 e R3, questi si

dispongono in maniera simile

a quella ottenuta nella alfa-

elica. Quindi con una molecola non più peptidica posso mimare la struttura della doppia

elica e riprodurre le interazioni di partenza.

Estendendo questo concetto, è possibile utilizzare delle strutture terfeniliche, aventi tre

anelli benzinici legati gli uni agli altri tramite dei legami semplici, che possono essere

variamente sostituiti in maniera tale da mimare la struttura secondaria di una struttura

peptidica. Questi anelli possono ruotare gli uni rispetto all’altro, ma la presenza di alcuni

sostituenti, in particolari posizioni, può determinare la disposizione sfalsata e non

complanare degli anelli stessi nello spazio. Se questi sostituenti vengono scelti

opportunamente, in modo da mimare i residui di amminoacidi della doppia elica, si ottiene

una molecola non peptidica e quindi a basso peso molecolare, avente i residui

amminoacidici disposti

come all’interno di una

doppia elica. Si evitano però

i problemi farmacocinetici

legati alla molecola

peptidica. Variando il tipo di

sostituente, si può conferire

alla struttura terfenilica la

somiglianza a catene

peptidiche diverse e l’affinità

quindi per bersagli diversi.

Ad esempio una struttura di

questo genere si può legare

alla proteina BCl, la quale ha

un ruolo importante

nell’apoptosi.

Si può anche intervenire nel processo di trascrizione genica; affinché parta la trascrizione di

un determinato gene, in genere è necessaria la presenza di alcuni fattori di trascrizione o di

altre molecole. In queste situazioni può avvenire che si formino delle interazioni proteina-

proteina inoltre, infatti è generalmente necessario che un fattore di trascrizione si leghi ad

una proteina attivatrice, formando un complesso macromolecolare in grado di dare inizio

alla trascrizione. Le interazioni proteina - proteina coinvolgono dei tratti limitati di proteina; è

pensabile che se è necessaria questa interazione per dare avvio alla trascrizione genica,

che se ottengo una molecola che mima una determinata sequenza di amminoacidi, questa

possa legarsi a una delle proteine coinvolte nell’interazione impedendo la formazione del

complesso e l’inizio della trascrizione.

3 giovedì 18 ottobre 2018

Sparatore Modulo: chimica

Farmaceutica

Ad esempio il fattore di

trascrizione ESX si deve

legare ad una proteina

attivatrice SUR-2,

coinvolgendo una

sequenza limitata di

amminoacidi del fattore

di trascrizione, avente

una struttura

secondaria elica.

L’interazione avviene a

livello di una regione

della proteina SUR-2

che riguarderà altri

amminoacidi. Se

progetto una molecola che mima la sequenza di amminoacidi del fattore di trascrizione,

posso pensare che questa molecola non peptidica possa legarsi al suo posto sulla proteina

sur-2, impedendo la formazione del complesso e l’inizio della trascrizione. Si è visto che in

questa interazione era coinvolto soprattutto l’amminoacido triptofano, quindi inizialmente si

è ottenuto un composto lead chiamato adamanololo, avente una struttura particolare: si ha

un’urea sostituita che porta sui suoi azoti delle sorta di braccia che essendo dotate di una

certa flessibilità possono disporsi nello spazio in maniera un po’ ruotata, l’una rispetto

all’altra. Il residuo indolico mima molto bene il triptofano, mentre quello adamantanico mima

i residui alchilici di leucina e isoleucina. Quindi in questa molecola ci sono dei residui

analoghi agli amminoacidi di interesse, che si dispongono nello spazio in maniera simile a

quanto avviene nel caso dell’alfa-elica. L’adamanololo può essere riconosciuto dalla

regione di legame su SUR-2 al posto del fattore di trascrizione, impedendo l’interazione e

l’avvio della trascrizione. La struttura di questa molecola è stata ottimizzata, andando a

sostituire il gruppo isopropilico con una catena pentilamminica e andando ad aggiungere un

sostituente anche sull’indolo.

OLIGONUCLEOTIDI COME FARMACI

Il problema dei nucleotidi è dato dal fatto che hanno delle proprietà farmaco-cinetiche

sfavorevoli; si tratta di sequenze limitate di nucleotidi aventi un peso molecolare non

trascurabile e una certa polarità; essi inoltre sono facilmente soggetti a idrolisi da parte

delle nucleasi. Di conseguenza, si è cercato di migliorare la struttura dell’oligonucleotide,

introducendo delle piccole variazioni che migliorino le proprietà farmacocinetiche:

- Modificazioni del fosfato —> si può sostituire l’ossigeno legato al fosforo con atomi di

zolfo, più grossi e più lipofili; in questo modo la molecola perde affinità nei confronti delle

nucleari e assume una maggiore lipofilia. Oppure uno degli ossigeni del gruppo fosfato

può essere sostituito da un metile, ottenendo un metilfosfonato non idrolizzabile e più

lipofilo rispetto all’oligonucleotide di partenza.

4 giovedì 18 ottobre 2018

Sparatore Modulo: chimica

Farmaceutica

- Modi