Riassunto esame Biologia, Prof. Caria Paola, libro consigliato Elementi di Biologia, Solomon

DNA.

Una volta che la cellula ha completato la fase S e si prepara ad entrare nella fase successiva, il retinoblastoma

viene defosforilato da una fosfatasi. Questo defosforilamento riporta Rb alla sua forma inattiva, bloccando

nuovamente il fattore di trascrizione e interrompendo la progressione del ciclo cellulare.

(il retinoblastoma è un tumore dell'occhio che prende il nome proprio dalla proteina Rb, poiché è stata

scoperta che questa proteina è spesso mutata o inattiva nei pazienti affetti da questa malattia.)

Proteina p53

La proteina p53 svolge un ruolo fondamentale come "guardiano del genoma" nel controllo del ciclo cellulare

e nella prevenzione della formazione di cellule danneggiate o geneticamente instabili.

La proteina p53 è un fattore di trascrizione che viene attivato in risposta a vari segnali di danneggiamento del

DNA, come ad esempio danni al DNA stesso, danni ai telomeri o anomalie nella replicazione del DNA. Quando

il DNA è danneggiato, la p53 viene fosforilata da chinasi specifiche, che ne aumentano l'attività.

La p53 attivata agisce come un regolatore negativo del ciclo cellulare, bloccando il passaggio dalla fase G1

alla fase S del ciclo cellulare. La proteina p53 stimola la trascrizione di diversi geni, tra cui il gene p21, che a

sua volta codifica per una proteina chiamata p21. La p21 inibisce l'attività delle chinasi ciclino-dipendenti

(Cdk) coinvolte nella progressione del ciclo cellulare, impedendo così la fosforilazione del retinoblastoma (Rb)

e bloccando l'ingresso in fase S.

Se il DNA danneggiato non può essere riparato, la p53 può attivare anche la via dell'apoptosi, che porta alla

morte cellulare programmata. Questo meccanismo di eliminazione delle cellule danneggiate contribuisce a

mantenere l'integrità del genoma e a prevenire la proliferazione di cellule con anomalie genetiche.

Inoltre, la p53 può essere attivata anche in risposta a danni al DNA che si verificano durante la fase G2 del

ciclo cellulare. In questa fase, la p53 impedisce il passaggio alla fase M (mitosi) fino a quando il DNA non

viene riparato o gli errori non vengono corretti.

Le chinasi di fase G1/S, svolgono un ruolo essenziale nel riconoscimento delle origini di replicazione e nella

regolazione della duplicazione del DNA. Aiutano a coordinare il processo di replicazione del DNA in modo che

avvenga solo una volta e in modo corretto.

Apoptosi

➢

Una delle azioni chiave della p53 è la regolazione della trascrizione di geni che sono coinvolti nell'arresto del

ciclo cellulare e nell'induzione dell'apoptosi. Uno di questi geni è il gene per la p21, che codifica per la

proteina p21. La proteina p21, a sua volta, inibisce l'attività delle chinasi ciclina-dipendenti (Cdk) coinvolte

nella progressione del ciclo cellulare. In particolare, la p21 inibisce le Cdk coinvolte nell'ingresso della cellula

nella fase S del ciclo cellulare. Di conseguenza, le cellule che non possono completare la fase S a causa di

danni al DNA o altri problemi rimangono bloccate in fase G1 e successivamente vanno incontro all'apoptosi.

Il processo dell'apoptosi porta alla frammentazione del DNA, alla riduzione progressiva della dimensione

della cellula e alla formazione di corpi apoptotici che possono essere facilmente eliminati dai macrofagi.

Durante l'apoptosi, la cellula viene isolata dalle cellule circostanti e perde il contatto con esse.

Successivamente, si verifica la condensazione della cromatina nel nucleo, che assume una forma ben definita

e caratteristica, (nella necrosi la cromatina assume una forma irregolare). I corpi apoptotici che si formano

durante l'apoptosi sono riconosciuti e fagocitati dai macrofagi o da altre cellule specializzate nel processo di

eliminazione delle cellule apoptotiche. Questo processo di rimozione dei corpi apoptotici avviene senza

scatenare una risposta infiammatoria significativa. Di conseguenza, la morte cellulare per apoptosi non viene

avvertita dall'organismo circostante, motivo per cui viene descritta come una morte cellulare indolore.

Questo meccanismo è di fondamentale importanza per prevenire la proliferazione di cellule danneggiate o

geneticamente instabili, che potrebbero portare alla formazione di tumori maligni. La mancata apoptosi delle

cellule che subiscono mutazioni o danni al DNA può contribuire allo sviluppo di tumori, poiché le cellule

tumorali possono evadere i meccanismi di morte cellulare programmata e continuare a proliferare

incontrollatamente.

L'apoptosi si differenzia da altre forme di morte cellulare perché è un processo attivo e altamente regolato

geneticamente. Coinvolge specifiche vie metaboliche e richiede consumo di energia, incluso l'ATP.

La cellula, in generale può morire per due processi:

- La necrosi è un processo passivo che avviene in seguito a danni irreversibili alla cellula,

come ad esempio lesioni fisiche, ischemia o infezioni. La cellula subisce un'alterazione

strutturale e funzionale e può scoppiare, rilasciando il suo contenuto nell'ambiente

circostante. La necrosi è spesso associata a infiammazione e può influenzare diverse

cellule nel tessuto circostante.

- L'apoptosi, invece, è un processo attivo e altamente regolato geneticamente. Si verifica

in cellule singole e coinvolge una serie di eventi cellulari ben coordinati. Durante

l'apoptosi, la cellula subisce una serie di cambiamenti morfologici, tra cui la

frammentazione del DNA, la condensazione del nucleo e la formazione di piccole

vescicole chiamate corpi apoptotici. Questi corpi apoptotici vengono riconosciuti e

rimossi da cellule specializzate chiamate fagociti. L'apoptosi svolge un ruolo importante

nello sviluppo e nella fisiologia degli organismi pluricellulari, eliminando le cellule che

sono danneggiate, non necessarie o che hanno completato la loro funzione.

L'autofagia, invece, è un processo che interviene prima dell'apoptosi e funge da meccanismo di difesa e

riparazione della cellula. Durante l'autofagia, la cellula degrada e ricicla i suoi componenti cellulari

danneggiati o invecchiati, come mitocondri o organelli disfunzionali, al fine di mantenere l'omeostasi

cellulare. Tuttavia, se l'autofagia è attivata in modo eccessivo, può promuovere la morte cellulare.

Caspasi

I ricercatori hanno scoperto che durante la crescita di un particolare verme, avveniva la perdita di alcune

cellule. Attraverso i loro studi, hanno identificato l'esistenza di geni specifici che codificavano enzimi

responsabili di questa perdita cellulare. Nella nostra specie, questi geni contengono le informazioni per la

produzione di enzimi proteolitici chiamati caspasi, che promuovono l'apoptosi e sono responsabili della

degradazione delle proteine cellulari fondamentali.

Le caspasi sono presenti nel citoplasma delle cellule come precursori inattivi (proenzimi) e vengono attivate

successivamente all'attivazione dei pathway apoptotici. L'attivazione delle caspasi avvia una cascata di eventi

proteolitici che porta alle tipiche modificazioni morfologiche dell'apoptosi. L'obiettivo di queste modificazioni

è predisporre la cellula a essere facilmente fagocitata senza causare la fuoriuscita di materiali potenzialmente

infiammatori o immunostimolanti.

Le caspasi possono essere suddivise in due grandi categorie:

- caspasi iniziatrici (caspasi 2, 8, 9, 10) che vengono attivate da adattatori e avviano il processo apoptotico,

- caspasi effettrici (caspasi 3, 6, 7) che svolgono i compiti esecutivi nell'apoptosi vera e propria, degradando

le proteine. Nel complesso, esistono almeno 11 caspasi nelle nostre cellule, di cui 7 sono coinvolte

nell'apoptosi.

L'attivazione delle caspasi avviene attraverso tagli proteolitici, che portano alla formazione di due frammenti.

I due frammenti corti e i due frammenti lunghi di due caspasi uguali si uniscono per formare un tetramero

attivo, che è la forma attiva delle caspasi.

Via intrinseca e estrinseca

Le due principali vie apoptotiche, la via intrinseca e la via estrinseca, rappresentano i meccanismi attraverso i

quali viene innescata l'apoptosi

- Nella via intrinseca, lo stimolo apoptotico proviene dall'interno della cellula stessa. Il mitocondrio svolge un

ruolo chiave in questa via, rilasciando il citocromo c nel citoplasma, che a sua volta attiva le caspasi

iniziatrici. Queste caspasi attivano le caspasi effettive, che promuovono la degradazione delle proteine

cellulari e la frammentazione del DNA.

- Nella via estrinseca, lo stimolo apoptotico proviene dall'esterno della cellula. Recettori specifici chiamati

"recettori della morte" si legano a ligandi come il Fattore di Necrosi Tumorale (TNF), avviando la cascata

apoptotica. Le caspasi iniziatrici si attivano e, a loro volta, attivano le caspasi effettive per avviare l'apoptosi.

Entrambe le vie apoptotiche coinvolgono l'attivazione delle caspasi, enzimi proteolitici che degradano le

proteine cellulari e inducono la morte cellulare programmata. L'apoptosi comporta la frammentazione del

DNA, la riduzione della dimensione cellulare e la formazione di corpi apoptotici. Questi corpi apoptotici

vengono facilmente eliminati dai macrofagi senza causare infiammazione.

Le fasi

Il processo apoptotico può essere suddiviso in diverse fasi temporali.

1. fase di iniziazione, in cui alcune cellule vengono determinate alla morte.

2. fase di esecuzione, in cui si osservano alterazioni morfologiche caratteristiche dell'apoptosi.

3. fase di riconoscimento e fagocitosi, in cui i resti cellulari vengono eliminati da parte di cellule

specializzate, come i macrofagi.

Durante il processo apoptotico, nello stimolo che coinvolge il mitocondrio, si verifica una variazione nella

permeabilità della sua membrana. Normalmente, c'è un equilibrio tra le molecole che entrano e escono dal

mitocondrio. Tuttavia, in presenza di uno stimolo apoptotico, una molecola solitamente intramitocondriale,

come il citocromo c, viene rilasciata nel citoplasma. Questo richiama l'attivazione delle caspasi iniziatrici, che

a loro volta attivano le caspasi effettive e così via.

Per quanto riguarda il riconoscimento delle cellule apoptotiche da parte dei macrofagi, si verificano delle

modifiche nelle lipidi della membrana cellulare. Le flippasi nei lipidi favoriscono l'esposizione di determinate

molecole sulla superficie cellulare, che rendono le cellule apoptotiche più facilmente riconoscibili dai

macrofagi.

Meiosi

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La meiosi è il processo fondamentale per la produzione dei gameti, le cellule responsabili della riproduzione

sessuale. Durante la meiosi, le cellule germinali si dividono per produrre quattro cellule aploidi n, che alla fine

conterranno 23 cromosomi ciascuna. Questo processo riduce il numero di cromosomi a metà rispetto alle

cellule somatiche, che sono diploidi 2n e contengono 46 cromosomi.

Nelle cellule somatic