Proteine misfolded e malattie neurodegenerative

- Parkinson

- Cancro

- Diabete di tipo II

- Malattia di Huntington

Malattie prioniche o encefalopatiti spongiformi trasmissibili

(TSEs). È una malattia neurodegenerativa, caratterizzata dalla

presenza di placche nel cervello e vacuoli all interno dei neuroni, che

conferisce un aspetto spugnoso al tessuto cerebrale.

Le scrapie sono quelle presenti nelle pecore

 Encefalopatite spongiforme bovina (BSE) o mucca pazza si

 trova nelle mucche, può indurre la malattia prionica negli uomini

se ingeriscono carne di mucca infetta

La kuru si trova negli uomini a causa del cannibalismo

 La malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) si trova negli uomini ed è

 una malattia rara dovuta a mutazione genetica

La causa della TSE è la proteina prionica PrP. La PrPc (prot prion

cellulare, sana) è una glicoproteina presente nelle cellule, di cui non

si conosce la funzione, contenente 3 alphaeliche e 2 betastrand,

qunidi ha una prevalenza di alphaeliche e di idrofilicità. A causa di un

folding errato, di cui non si conoscono le cause scatenanti, la sua

struttura cambia nella proporzione delle s sec e si abbassa la % di

alphaeliche a favore di quella dei betasheet, portando alla PrPsc

(prot prion screpie). Nella CJD la proteina è già allo stato di PrPsc per un

alterazione genetica,

nelle altre la PrPsc è introdotta dall esterno da un organismo infetto e

infetta l organismo ospite come un virus perché induce le proteine

sane a misfoldare e a passare alla conformazione PrPsc.

Alzheimer. È una malattia neurodegenerativa, una delle +diffuse, in

cui si formano delle placche neuritiche. Si presenta soprattutto in

soggetti anziani, nella metà della popolazione di età superiore a 85anni.

L atrofia del tessuto cerebrale comporta diversi danni tra cui la perdita o

difficoltà di memoria anche di fatti recenti.

Una causa è da rintracciare nelle proteine precursori amiloidi (APP),

che sono glicoproteine integrali di membrana, che duranti i processi

fisiologici cellulari vengono spezzate in parti più piccole dette A-beta

peptidi ad opera di complessi enzimatici detti secretasi. Si formano

così le A-beta40 e le A-beta42, quando sono ad alta concentrazione

formano aggregati insolubili, fibrille o placche.

Un altro attore nella malattia dell Alzheimer è la proteina tau. È una

molecola che stabilizza i microtubuli e che in condizioni fisiologiche

non è fosforilata. Quando

viene fosforilata, si stacca dai microtubuli per formare aggregati. L

effetto neurotossico di questa proteina è sia dovuto alla formazione di

agglomerati neurofibrillari che al disassemblamento dei

microtubuli.

Le placche sono quindi dovute sia alle proteine amiloidi che alle tau e gli

agglomerati si formano sia nello spazio extracell che intracell.

Esistono dei metodi di diagnosi dell AD. Ad oggi le diagnosi sono

possibili solo tardi. Sono fatte con la MRI, si visualizza un atrofia e una

densità diversa dovuta alla distruzione di parte del tessuto

cerebrale. Esistono però delle biomolecole che possono rilevare lo stato

patologico prima (biomarkers). Per es possiamo vedere la presenza di

tau fosforilate nel liquido cerebrospinale o di Abeta peptidi, perché

sono piccole molecole che riescono a oltrepassare la barriera

ematoencefalica. Non è facile ricavare il lcs quindi stanno cercando di

rilevare gli Abeta peptidi nel sangue ma non è facile, servono tecnologie

ad alta risoluzione, e non è chiaro se gli Abeta peptidi sono in grado di

raggiungere il sangue. Non esiste una cura ma possiamo ridurre l

effetto dei sintomi. I ricercatori stanno cercando nuove tecnologie es

nanocarrier in

grado di trasportare i farmaci attraverso la barriera ematoencefalica. È

una patologia molto studiata, il problema è che non si capisce cos è

che causa il misfolding di queste proteine.

Il Parkinson è dovuto a un misfolding dell alpha-sinucleina, ovvero

una proteina presente nei neuroni e che controlla il traffico delle

vescicole sinaptiche e il rilascio di neurotrasmettitore. Quella sana

è costituita da 1 cat polipept con 2 alpha eliche. L incremento di

betasheets porta all aggregazione in fibrille cioè alla formazione dei

corpi di Lewy, che si accumulano nei neuroni presinaptici

causandone la degenerazione e la riduzione di rilascio di

neurotrasmettitore (la dopamina, che deriva dalla tirosina) con

conseguente degenerazione dei neuroni postsinaptici. La causa può

essere genetica, l invecchiamento o l ambiente. Muoiono le cell della

substantia nigra che sintetizzerebbero dopamina e che sono legati all

attivazione motoria, quindi i primi sintomi sono quelli motori poi arrivano

anche quelli cognitivi. Tipicamente sopraggiunge nei soggetti che hanno

almeno 60 anni e l aspettativa di vita è di 7-15 anni. La diagnosi in

questo caso è molto semplice perché il paziente non è in grado di

camminare bene. Possiamo introdurre dopamina esogena come

farmaco.