Plasticità cerebrale

Le connessioni sinaptiche con i corretti bersagli postsinaptici dipendono dall’esatta guida di

prolungamenti dendritici e assonici per mezzo di gradienti chimici e proteici. Le connessioni

sinaptiche dipenderanno anche dall’attività elettrica dei neuroni stessi.

I neuroni possiedono la capacità di produrre estroflessioni della propria membrana, che

vengono chiamati neuriti, la cui zona terminale viene definita cono di accrescimento. In

corrispondenza del cono di accrescimento, vengono proiettate verso l’esterno ulteriori

estroflessioni di membrana, chiamate lemellopodia, da cui si dipartono altre diramazioni più

filopodi. Queste ultime vengono estroflesse e ritirate in continuazione e sondano

sottili, dette

senza sosta l’ambiente circostante. Durante l’allungamento del cono di accrescimento, la

direzione di avanzamento è determinata dal progressivo attaccamento di filopodi

all’ambiente extracellulare circostante e alle successiva trazione del cono verso di essi

durante la loro retrazione.

Il cono di accrescimento dei vari tipi di neuroni può presentare sulla superficie di membrana

proteine e molecole diverse, in grado di interagire con altre proteine e molecole presenti

nell’ambiente circostante. Per ciascun cono di accrescimento esistono molecole capaci di

attrarlo (chemioattrattori) e altri in grado di allontanarlo (chemiorepulsori), che possono

essere prodotte da altre cellule in diversi momenti e in differenti punti all’interno della matrice

in cui l’assone si sta sviluppando.

É quindi l’interazione fra i recettori espressi sulle membrane dei coni di accrescimento e la

variabilità chimico-proteica dell’ambiente in cui si sviluppano che determina il corretto

raggiungimento del bersaglio a cui dendriti e assoni andranno a connettersi.

Durante lo sviluppo, il contatto fra un filopodio e la membrana di un neurone o di un muscolo

dà origine a una sinapsi.

Nel caso della formazione di una sinapsi neuromuscolare, il primo passo è caratterizzato

dall’organizzazione di recettori postsinaptici sulla membrana del muscolo, indotta da

proteine secrete dal cono di accrescimento.

Altre proteine inducono, a loro volta, maggiore permeabilità al calcio in corrispondenza del

cono di accrescimento, con la conseguente fuoriuscita dei neurotrasmettitori prodotti del

neurone presinaptico.

L’entrata di calcio nel neurone presinaptico innesca una serie di ulteriori modificazioni che

portano alla variazione dei microtubuli e della struttura citoscheletrica, favorendo l’adesione

del terminale presinaptico a quello postsinaptico.

Un fenomeno simile avviene anche nel sistema nervoso centrale, dove il contatto fra un

filopodio e un neurone bersaglio innesca l’arrivo di vescicole presnatiche e di proteine tipiche

delle zone attive nel neurone bersaglio. Successivamente, si assiste alla comparsa di

recettori postsinaptici sul filopodio e alla trasformazione del contatto in una sinapsi.

Molti dei meccanismi alla base della sinaptogenesi sono poco specifici e sono comuni alle

genesi di tutte le sinapsi. Questo comporta che, qualora si verificano le condizioni di contatto

fra un filopodio e un potenziale bersaglio postsinaptico, si possano formare sinapsi anche fra

neuroni che non verrebbero connessi fra loro durante lo sviluppo normale.

Questo ampio potenziale sinaptogenico favorisce la formazione di un grande numero di

sinapsi durante lo sviluppo fetale, quando una capacità sinaptica raggiunge il suo picco

massimo. Ciò fa sì che, per esempio, il cervello di un neonato possiede un numero di sinapsi

molto maggiore di quello di un adulto e presenti un rapido calo delle sinapsi durante i primi

anni di vita. La riduzione del numero di sinapsi durante lo sviluppo postnatale si basa su

meccanismi di selezione dei contatti sinaptici e di rimodellamento delle connessioni

sinaptiche.

La salute dei neuroni dipende in modo critico dai bersagli con cui hanno effettuato sinapsi:

se muoiono o degenerano tutte le sinapsi dell’assone di un neurone, quel neurone degenera

a sua volta.

Questa interazione fra neuroni e bersagli sinaptici è regolata da fattori neurotrofici, prodotti

prevalentemente dai bersagli a cui i neuroni devono connettersi e a cui appartengono le

proteine come il fattore di crescita delle cellule nervose, il fattore neurotrofico derivato

la neurotrofina 3 e le neurotrofine 4 e 5, tutte facenti parte di una classe di

dall’encefalo,

proteine chiamate fattori di crescita e che sono presenti in molti altri tessuti.

Esistono anche altre classi di molecole che possono esercitare effetti neurotrofici, alcune

delle quali derivate dalle cellule gliali.

Tutti questi fattori trofici giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo, nel mantenimento e

nella selezione delle connessioni sinaptiche. La popolazione neuronale che sopravvive è

proprio quella in grado di stabilire connessioni sinaptiche adeguate con i propri bersagli.

Nei neuroni dove questo non avviene, si innesca la morte programmata o apoptosi, che

produce l’eliminazione ordinata delle cellule che non servono. L’apoptosi non è un fenomeno

specifico dei neuroni, ma è un processo fondamentale delle cellule che consente il rinnovo

dei tessuti ed è presente anche nello sviluppo fetale, quando alcuni elementi hanno la

funzione temporanea e devono successivamente essere eliminati in modo ordinato e

regolato.

Nel caso dei neuroni, l’apoptosi è fondamentale per arrivare alla corretta dimensione della

popolazione neuronale per l’innervazione di un dato bersaglio.

Un buon esempio di questo meccanismo è lo sviluppo dell’innervazione di un

muscolo-scheletrico da parte dei motoneuroni. Lo stretto rapporto tra le fibre muscolari

(bersagli) e i motoneuroni si modella con meccanismi competitivi: il sistema nervoso in fase

molti più motoneuroni di quelli che servono; uno stesso

di sviluppo, infatti, produce

motoneurone inizialmente può stabilire contatti sinaptici con più fibre muscolari e si

generano innervazioni multiple della stessa fibra muscolare da parte di diversi motoneuroni.

Tale innervazione polineuronale viene successivamente eliminata grazie alla competizione

per i fattori neurotrofici prodotti dai muscoli in fase di sviluppo, che determina l’eliminazione

di alcuni assoni e dei rispettivi neuroni. Contemporaneamente, gli assoni rimasti vanno

incontro a una ramificazione terminale maggiore ma più precisa, mantenendo solo le

connessioni sinaptiche che vengono attivate in modo sinergico e coordinato.

Quest’ultima rifinitura delle connessioni sinaptiche dipende quindi in modo critico da ciò che

avviene a livello del bersaglio, ovvero dell’andamento temporale dell’attività elettrochimica

Durante lo

delle sinapsi appartenenti allo stesso neurone indotto dalle fibre muscolari.

sviluppo dell’organismo, questo meccanismo garantisce il corretto rapporto di innervazione

fra neuroni e bersagli, siano essi muscoli, ghiandole o altri neuroni. Esso rimane

parzialmente attivo anche dopo la nascita ed è alla base della neuro plasticità postnatale.

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La corteccia cerebrale aumenta rapidamente il suo volume nel corso dei primi due anni di

vita, proseguendo più lentamente durante la prima infanzia, per poi diminuire lentamente e

quasi linearmente durante tutto il resto della vita.

Il volume della sostanza bianca tende, invece, ad aumentare progressivamente,

stabilizzandosi dopo la pubertà, per poi decrescere in modo non lineare durante la fase

adulta e nelle successive fasi di vita. Il motivo dell’incremento volumetrico della sostanza

bianca è dovuto alla progressiva mielinizzazione degli assoni dell’encefalo che prosegue fin

dopo la pubertà.

Il forte aumento del numero di sinapsi che si verifica prima della nascita continua anche nei

primi mesi dopo la nascita ed è seguito da una successiva riduzione negli anni fino al

periodo della pubertà, quando il numero complessivo di sinapsi sostanzialmente si

stabilizza.

Studi istologici che hanno esaminato nell’uomo la densità sinaptica nella corteccia visiva,

uditiva parietale e frontale in diversi momenti dello sviluppo fetale e postnatale dimostrano

che essa cresce rapidamente durante l’ultima fase prenatale e nei primi due anni della fase

postnatale, per poi decrescere lentamente fino al periodo adolescenziale, dopo il quale

tende a rimanere sostanzialmente costante.

L’aumento e il declino della densità sinaptica corticale nell’uomo sono asincroni nelle

diverse aree corticali; essi appaiono più precocemente nelle aree filogeneticamente più

antiche, in particolare nelle aree motorie e sensoriali primarie, in seguito nelle aree

associative parietali e frontali che sottendono le funzioni cognitive più complesse.

È interessante notare che questa maturazione asincrona segue abbastanza fedelmente lo

sviluppo delle funzioni sensoriali, motorie e cognitive dell’individuo sottese dalle varie aree

corticali.

Questa è probabilmente la ragione per cui durante lo sviluppo esistono intervalli temporali, o

periodi critici, durante i quali sono possibili sviluppo e modulazione di funzioni sensoriali,

motorie e cognitive, che successivamente diventano poco per nulla modificabili e che,

inoltre, molto difficilmente emergono in modo adeguato al di fuori del periodo critico durante

il quale normalmente si sviluppano.

Si è visto che gran parte del processo di sviluppo embrionale e fetale dipende da un delicato

sistema di attivazione e silenziamento di geni che regolano, per esempio, la

e complesso

produzione di chemioattrattori, chemiorepulsori e proteine di adesione che guidano gli

assoni dei neuroni verso i loro bersagli e permettono la formazione delle connessioni

sinaptiche.

Una volta stabilitesi, tuttavia, la sopravvivenza delle prime connessioni sinaptiche dipende

livello di attivazione e dalla correlazione fra attività pre e post sinaptica.

anche dal

Postulato di Hebb: l’attivazione coordinata e concomitante di una determinazione

presinaptica e della sua corrispettiva terminazione postsinaptica determina il potenziamento

della connessione sinaptica; le sinapsi in cui l’attività pre- e post- sinaptica tende a essere

non correlata nel tempo si indeboliscono, fino a essere eliminate.

Su un singolo neurone possono arrivare migliaia di terminazioni presinaptiche, che

probabilmente determinano un livello di polarizzazione della membrana e il suo livello di

attività. Quest’ultima, quindi, può variare nel tempo cosicché i potenziali postsinaptici indotti

dal rilascio di neurotrasmettitore di una singola terminazione presinaptica possono verificarsi

sia in momenti in cui il neurone postsinaptico è già depolarizzato e attivo, sia quando esso è

poco attivo.

Secondo il pos