Patologia generale - Oncogeni e tumori

IMMORTALIZZAZIONE

In questa fase, le cellule:

 Non invecchiano (cioè non entrano in senescenza);

 Non muoiono spontaneamente (resistono alla morte cellulare,

o apoptosi);

 Sono immortalizzate, cioè possono vivere e dividersi molto più a lungo

del normale.

TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA VERA E PROPRIA

Le cellule si moltiplicano anche in assenza di fattori di crescita.

Grazie a questi esperimenti hanno scoperto cosa sono gli oncogeni.

Essi non solo ci hanno permesso di capire il motivo della crescita abnorme

delle cellule ma sono diventati anche i bersagli delle terapie.

Gli oncogeni sono geni che, quando attivati o alterati, possono trasformare

una cellula normale in una cellula tumorale.

Esistono diversi tipi di oncogeni, in base al tipo di proteina che producono:



1. Fattori di crescita Stimolano la divisione cellulare.

Esempio: oncogene sis. 

2. Recettori di membrana per i fattori di crescita Ricevono segnali

dall’esterno per far partire la crescita. Esempio: oncogene erb.



3. Chinasi intracellulari Enzimi che attivano segnali interni di crescita e

divisione. Esempio: oncogene src (dal Sarcoma di Rous).

Regolano

4. Fattori di trascrizione direttamente i geni che controllano la

divisione cellulare. Esempio: oncogene myc.

Molti oncogeni sono identificati con acronimi di 3 lettere, spesso derivati dal

nome del tumore virale in cui sono stati scoperti.

Ad esempio:

→ dal virus del

 SRC Sarcoma di Rous

 MYC, RAS, FOS, ecc.

Quali sono i protooncogeni che diventano oncogeni nelle cellule?

I protooncogeni sono:

 fattori di crescita,

 recettori per fattori di crescita,

 proteine coinvolte nella trasduzione del segnale,

 proteine che rappresentano fattori di trascrizione,

 Cicline e chinasi.

Quando sono normali, sono dei protooncogeni, nel momento in cui vanno

incontro a mutazione (o perché viene alterata la struttura del gene o perché

l’espressione della struttura del gene) il

viene alterata protooncogene diventa

un oncogene, un gene che presenta un guadagno di funzione e determina un

aumento della proliferazione cellulare.

Protooncogene Oncogene Funzione normale Alterazione oncogena

Chinasi tirosinica, Attivazione costitutiva

c-src v-src trasduzione del segnale della chinasi

Mutazione → proteina

Proteina G, regolazione

c-ras ras della proliferazione sempre attiva

Iperespressione →

c-myc myc Fattore di trascrizione attivazione continua dei

geni

Mutazione o

c-erbB erbB Recettore per EGF sovraespressione del

recettore

Subunità di un fattore di Eccesso di stimolo

c-sis sis crescita (PDGF) mitogenico

Fusione con gene BCR

c-abl bcr-abl Tirosin-chinasi (es. leucemia mieloide)

Nelle cellule, agenti chimici, fisici e biologici inducono delle mutazioni a carico

dei protooncogeni.

Le mutazioni indotte a carico di questi geni fanno crescere le cellule

maggiormente.

Quali sono le mutazioni?

Durante la trasformazione neoplastica, i protooncogeni possono diventare

oncogeni attraverso diversi meccanismi genetici. Ecco i principali:



1. Mutazione puntiforme un singolo cambiamento di base nel DNA può

attivare in modo permanente la proteina prodotta dal protooncogene.

Ad esempio, RAS. Una mutazione puntiforme nel gene RAS lo rende

sempre attivo. Il risultato è una trasduzione del segnale continua e uno

stimolo costante alla crescita cellulare.



2. Amplificazione genica la cellula produce più copie del

protooncogene, quindi più proteina.

Questo porta ad una sovraespressione di fattori di crescita e un

aumento delle proteine della trasduzione del segnale. Il risultato è un

vantaggio proliferativo per la cellula.

L’amplificazione genica è quindi un meccanismo di attivazione

oncogenica. 

3. Riarrangiamenti genetici parti di cromosomi si scambiano di posto e i

geni finiscono in nuove posizioni. Il protooncogene può finire sotto

controllo di un promotore molto attivo oppure fondersi con un altro

gene. Ad esempio, MYC.

I GENI ONCOSOPPRESSORI

Nella trasformazione neoplastica non vi è l’alterazione di un solo gene.

all’alterazione dell’oncogene abbiamo l’alterazione dei geni

Oltre anche

oncosoppressori.

Nei tumori metastatici quando vengono analizzate le mutazioni ce ne sono

circa un centinaio. Ci sono tante mutazioni che favoriscono la progressione

nella neoplasia.

Le mutazioni riguardano:

➔

 Protoncogeni che diventano oncogeni con conseguente guadagno di

funzione, ma soprattutto le mutazioni riguardanti i geni oncosoppressori

che vanno incontro a perdita di funzione dagli inibitori.

Se viene alterato un gene oncosoppressore ed abbiamo la mutazione del

oncogene, l’oncosoppressore non può effettuare lo stress

protooncogene in

genotossico e non può impedire che ci sia la progressione neoplastica.

Se si altera la proteina p53 non c’è modo di bloccare la progressione.