Patologia generale - Morte delle cellule

CHAPERON

Esiste un gruppo particolare di proteine Chaperon (proteine

accompagnatrici) che sono in grado di rilevare un danno alle proteine stesse

fungendo da angeli custodi di tutte le proteine nelle nostre cellule qual ora si

verifichi un danno. Se vi è una alterazione o una denaturazione di una

proteina che perde la sua conformazione, le Chaperonine attivano una

trasduzione del segnale che porta alla risposta della cellula che ha lo scopo

di replicare la proteina stessa oppure di eliminarla.

Un altro meccanismo per cui una cellula può subire un danno è l’accumulo di

dell’ossigeno (es. l’azione delle radiazioni può portare

specie reattive

di specie reattive dell’ossigeno le quali sono in grado di

all’accumulo

denaturare le proteine, rompere il DNA o ossidare i lipidi).

L’aumento delle specie reattive rappresenta u segnale di pericolo della

cellula, per cui vi sarà immediatamente una risposta che porterà alla loro

eliminazione. Il meccanismo per cui la cellula si accorge del danno parte da

trasduzione del segnale, cioè c’è una sorte di

dei sensori, poi si attiva una

reazione di allerta con cui si comunica alle varie proteine nella cellula, le quali

dovranno poi attivare altre proteine effettrici che saranno in grado di

rimuovere il danno.

Per cui nello stress cellulare ci sarà sempre un sensore che rileva il danno,

proteine coinvolte nella trasduzione del segnale che diranno alla cellula di

“fare danno” e queste proteine andranno a

qualcosa perché ci sta un

determinare la trascrizione di nuovi geni che codificheranno per proteine che

ristabilire l’omeostasi.

dovranno risistemare il danno che la cellula ha subito e

Nel momento in cui la cellula subisce un danno alle proteine, per la

denaturazione delle proteine e perdita della struttura conformazionale e

acquisizione della struttura lineare

Quando la proteina si denatura perde la sua funzione, e forma degli aggregati

che precipitano all’interno della cellula fino a

(o corpi di inclusione)

danneggiarla. A questo punto si attivano le Chaperonine per ridare la

struttura conformazionale alla proteina denaturata.

Qualora le Chaperonine non dovessero riuscirci, si attiva l’ubiquitina (una

Chaperonina), la quale si lega alla proteina denaturata irreversibilmente e la

porta nel proteasoma (complesso multiproteico con lo scopo di degradare

peptidi all’interno della cellula) dove verrà distrutta.

Qual è la risposta della cellula al danno inferto al DNA?

Qual è lo stress genotossico?

Quando la cellula subisce un danno letale al DNA la cellula muore; quando il

danno al DNA non è letale la cellula sopravvive ma con differenti problemi: ad

esempio se il danno riguarda categorie di geni che sono coinvolti nella

proliferazione cellulare può avvenire che quella cellula acquisisca delle

capacità proliferative di vantaggio rispetto a quelle circostanti, ovviamente

non compatibile con il nostro organismo in quanto le cellule devono avere

una proliferazione controllata.

Se vi è un danno al DNA e se si attiva un gene che favorisce la proliferazione

del protooncogene la cellula avrà uno stimolo esagerato. Viceversa, se viene

inattivato il gene oncosoppressore che blocca la crescita della cellula avrà

ugualmente un vantaggio proliferativo.

Per evitare l’innesco di questi meccanismi come prima cosa la cellula deve

fermare il ciclo cellulare e riparare il danno al DNA.

È fondamentale bloccare il ciclo cellulare in una cellula poiché la cellula che

subisce un danno lo realizza e se ne rende conto, si stressa, blocca il ciclo

cellulare e avvia la riparazione del DNA.

Quando la cellula che ha subito il danno va incontro a replicazione ed il ciclo

cellulare non viene interrotto, il DNA si fissa, la cellula figlia erediterà il DNA

mutato e non sarà in grado di riconoscere il danno poiché risulterà normale

possederlo e non cercherà di ripararlo.

Questo è il primo step di un percorso di trasformazione definito Iniziazione

che la porterà a diventare una cellula tumorale.

Come fa ad essere bloccato il ciclo cellulare?

È necessario bloccare i complessi costituiti dalle cicline e dalle CDK

attraverso o un potente oncosoppressore, RB, che si lega al fattore di

trascrizione E2F.

Il ciclo cellulare è controllato da complessi che sono costituiti dalle cicline e

dalle CDK che promuovono la crescita della cellula (in senso positivo) e da

due punti di restrizione/due punti di controllo (in senso negativo): nella fase

G1/S e nella fase G2/M.

In questi punti di controllo la cellula deve controllare se il DNA è alterato, se

ha subito un danno, qualora rilevi un errore deve bloccare la replicazione per

evitare di trasmettere i danni alle cellule figlie poiché non sono in grado di

comprendere che vi è un danno dato dalla cellula madre.

Le CDK operano delle fosforilazioni in alcuni substrati, i quali permettono di

attivare la trascrizione di geni che permette alla cellula di crescere.

Es. Nel primo punto di restrizione esiste un potente gene oncosoppressore

che si chiama RB del retino blastoma che controlla il ciclo cellulare. Se

questa proteina RB è legata al fattore di trascrizione E2F il ciclo cellulare si

blocca.

Il primo step per bloccare il ciclo cellulare quindi RB deve rimanere legato alla

proteina E2F (che viceversa entra nel nucleo e trascrive quei geni che

codificano per proteine essenziali per l’avanzamento del ciclo cellulare).

L’iperfosforilazione provocata dalle chinasi (CDK) permette a RB di

staccarsi e può procedere il ciclo cellulare.

Vi sono inoltre altri complessi dati da altre Cicline: Ciclina A che si complessa

con la CDK2 e la ciclina D che si complessa con la CDK1.

Per evitare l’Iniziazione vi sono due modalità:

1. Bloccare il complesso Ciclina-CDK attraverso degli inibitori delle CDK

(inibitore p27). [Vi sono due famiglie: CIP-WAF ed INK4 composte da

tre proteine: p21, p27 e p57]

2. Bloccare direttamente la CDK. Per bloccarla vi sono due siti posti sulla

CDK, aggiungendo due gruppi fosfato la inattivano; quando la cellula

deve bloccare il ciclo cellulare, attiva delle chinasi (Wee e Mit) per

bloccare la CDK. Contemporaneamente deve avvenire il blocco della