Patologia generale - La morte cellulare

Il danno può essere:



1. Diretto se la radiazione colpisce gli atomi e si verifica la ionizzazione

recando un danno al DNA. 

2. Indiretto (produzione di un altro agente che induce il danno stesso)

e

le radiazioni interagiscono con l’acqua

se portano alla produzione

reattive dell’ossigeno,

delle specie danneggiando le strutture della

l’energia delle radiazioni viene captata da pigmenti

cellula oppure se

attraverso l’effetto abbiamo l’emissione

fotodinamico, degli elettroni da

e

origine alle specie reattive dell’ossigeno

parte dei pigmenti che danno

che provocano il danno.

Quando un agente è inizialmente non tossico, ma lo diventa all’interno del

nostro organismo, parliamo di biotrasformazione patogena.

Quando il nostro organismo viene in contatto con l’agente estraneo deve

poterle eliminare. Essendo questo composto liposolubile, per eliminarlo va

reso idrosolubile attraverso le biotrasformazioni fisiologiche dando delle

cariche al composto.

Esistono biotrasformazioni di due tipi:

1. Biotrasformazioni di fase 1: in cui viene aggiunto al composto o un

gruppo ossidrilico, o un gruppo carbossilico, un gruppo amminico per

rendere il composto un po’ più idrosolubile.

2. Per eliminare definitivamente il composto devono essere attivate le

Biotrasformazioni di fase 2 in cui il composto viene coniugato con una

sostanza come l’acido glucuronico.

Alcune di queste biotrasformazioni fanno si che invece di inattivare ed

eliminare il composto lo rendono attivo: biotrasformazioni patogene.

Perché avvenga una lesione di un cancerogeno che poi indurrà un tumore è

necessario che interagisca con il DNA delle cellule, che si formi un addotto.

in contatto l’organismo non

La maggior parte dei cancerogeni con cui viene

ha capacità di legarsi col DNA e formare addotti. Ma quando il cancerogeno

viene in contatto con il nostro organismo, che lo rileva come sostanza

estranea ed in quanto va eliminata, avvia le biotrasformazioni per rendere

solubile il cancerogeno.

Durante le biotrasformazioni di fase 1, trasformiamo un pro-cancerogeno in

una sostanza che lo è a tutti gli effetti perché gli abbiamo dato le cariche.

viene coniugato con l’acido glucuronico, ma

Nelle biotrasformazioni di fase 2,

eliminare l’acido glucuronico attraverso l’enzima della beta-

è sufficiente batteri della vescica o dell’intestino) ed il

glucuronidasi (anche attraverso i

cancerogeno è libero di legarsi al DNA; questo è segno di un danno Indiretto

attraverso una biotrasformazione patogena.

attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno



Danni diretti 

Danni indiretti biotrasformazioni patogene

Sempre attraverso le biotrasformazioni patogene avviene la sintesi letale:

è quando si parte dal composto del fluoro acetato che attraverso le



biotrasformazioni diventa fluoro citrato blocca il ciclo di Krebs, quindi,



blocca la respirazione cellulare la cellula muore.

Effetti biochimici del danno

1. La deplezione di ATP reattive dell’ossigeno

2. La formazione di specie

3. Accumulo di calcio intracellulare

4. Alterazioni della permeabilità della membrana plasmatica

5. Danno ai mitocondri

6. Attivazione di enzimi intracellulari

DEPLEZIONE DI ATP

Se non funziona un mitocondrio o se manca l’ossigeno abbiamo una

riduzione della respirazione cellulare ed una carenza nella produzione di

ATP.

 Da una parte vi è un mancato funzionamento delle pompe sodio-

potassio. L’ATP è importante anche per regolare il contenuto degli

elettroliti nella cellula.

Il contenuto del sodio e del potassio nella cellula è mantenuto

utilizzando delle pompe. Tali pompe per funzionare necessitano di ATP,

e arriva acqua (poiché l’acqua

non funzionando si accumula il sodio

segue il sodio). Si avrà così la degenerazione idropica che porta al

rigonfiamento della cellula ed alla rottura della membrana plasmatica

della cellula stessa.

 Dall’altra parte quando non funziona la respirazione cellulare poiché

manca l’ossigeno o non funziona un mitocondrio, la cellula cerca di

produrre ATP attraverso la glicolisi (processo meno efficiente per

produrre ATP ossidando glucosio-piruvato). Si producono acido

piruvico ed acido lattico con conseguente creazione di un ambiente

acido (diminuzione del pH) estremamente grave per la cellula poiché

l’acidità del citoplasma fa si che se vi sia la liberazione di enzimi che,

attivati da un pH moderatamente acido, inizieranno a degradare le

proteine.

Per questo motivo la glicolisi è un fattore favorente la degradazione

delle proteine per il fatto che crea un ambiente acido che può portare

all’attivazione di enzimi, tra cui le atpasi.

Le atpasi sono quelle che tagliano l’ATP portando ad una diminuzione della

stessa. Quando manca l’ATP oltre al malfunzionamento delle pompe sodio-

di sodio all’interno della cellula, e quindi di

potassio che causano l’accumulo

acqua, abbiamo anche un accumulo di calcio, contenuto in elevate

concentrazioni nel reticolo endoplasmatico, nei mitocondri ed anche

all’esterno della cellula perché vi sono delle pompe che dipendono dall’ ATP.

porta all’attivazione di una serie di

Il processo enzimi lisosomiali (proteasi,

endonucleasi, fosfolipasi, atpasi) che portano alla distruzione della cellula.

LE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO

Le specie reattive dell’ossigeno determinano il danno al DNA, la

e l’ossidazione dei Lipidi.

denaturazione delle proteine

ALTERAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA

L’alterazione della membrana plasmatica può essere dovuta all’effetto dei

ROS (radicali liberi a maggior diffusione) che ossidano i lipidi di membrana;

può essere dovuta al crosslinking delle proteine: si possono formare dei ponti

di solfuro tra due proteine nella membrana plasmatica creando dei canali e

l’entrata

facendo si che aumenti la permeabilità della membrana permettendo

dell’acqua; si possono attivare le fosfolipasi: che attiva il calcio, tagliano i

fosfolipidi, si altera la struttura della membrana plasmatica ed aumenta la

permeabilità della cellula.

DANNO MITOCONDRIALE IRREVERSIBILE

molto grave perché se c’è un danno della fosforilazione ossidativa non si

È

produce ATP, ed anche perché il danno ai mitocondri causa un aumento

della permeabilità di membrana del mitocondrio che causa la fuoriuscita del

e

il quale attiva l’apoptosi.

Citocromo-C, Si forma l’apoptosoma si attiva la

e

l’endonucleasi

Caspasi 9 e la Caspasi 3. A sua volta attiva taglia il DNA.

Se c’è ATP la cellula può accelerare il suo meccanismo di morte attivando

l’apoptosi.

Una cellula che sta morendo per necrosi (che inevitabilmente morirà), sembra

che utilizzi l’ATP, nel caso di un danno al mitocondrio, per accelerare la sua

morte attraverso l’apoptosi attivando l’endonucleasi.

programmandola,

Quando non viene prodotto ATP nella cellula è sempre un evento molto

grave, inizialmente però viene configurato come un danno reversibile; infatti,

nonostante si accumulano il sodio ed il calcio, si possono attivare degli

enzimi, si attiva la glicolisi, diminuisce il pH, comincia a diminuire la sintesi

proteica (perché i ribosomi risentono di questo squilibrio), il danno è

ancora reversibile.

Quando però abbiamo simultaneamente il danno a livello dei mitocondri ed il

danno a livello di membrana a quel punto è irreversibile.

Iniziano una serie di eventi che portano alla necrosi della cellula:

 si altera il citoscheletro per la degradazione da parte delle proteine,

 vengono rilasciati gli enzimi dai lisosomi (se gli enzimi funzionano

possono portare all’autolisi),

 aumenta il calcio nei mitocondri che attiva altri enzimi, r

 ottura della membrana plasmatica che porta alla attivazione del

processo di infiammazione.

Un punto di non ritorno della cellula è la rottura della membrana (aumento

della membrana) e l’alterazione del mitocondrio (evento

della permeabilità

essenziale perché preclude la formazione della ATP).

Quando la cellula soffre, prima di morire possiamo avere delle alterazioni a

carico della cellula. Queste alterazioni danno origine a quella che è la

degenerazione vacuolare: la cellula accumula al suo interno dei vacuoli che

contengono proteine plasmatiche. Questo evento è dato dal fatto che ci sono

di proteine

alterazioni della membrana plasmatica che permettono l’entrata

all’interno della cellula.

Questo si verifica soprattutto negli epatociti e nelle cellule dei tubuli renali.

Gli Epatociti che hanno un’alterazione della membrana plasmatica prendono

queste proteine all’interno

tante proteine che derivano dal sangue. Inglobano

dei vacuoli allo scopo di digerirle, ma le tante proteine non possono essere

digerite. ➔

Aumento permeabilità della membrana plasmatica fa si che entrino molte

proteine nella

Un'altra degenerazione che si verifica nella cellula è in correlazione al

rigonfiamento dei mitocondri. Quando un mitocondrio è alterato è

rigonfiato.

Quando una cellula sta morendo abbiamo 3 degenerazioni:

➔

1. Degenerazione vacuolare accumulo vacuoli nella cellula

2. Rigonfiamento dei mitocondri

➔

3. Accumulo di acqua degenerazione idropica

nucleari che si hanno all’interno della cellula che muore

Le alterazioni sono:

 Picnosi: il rimpicciolimento del nucleo, ossia una piccola massa di

materiale nucleare; si può avere un nucleo picnotico anche in

condizioni fisiologiche, ad esempio quando abbiamo la maturazione

degli eritrociti.

 Carioressi: evento che si ha nella necrosi ma non è specifico, è la

frammentazione dei pezzi di nucleo

 Cariolisi: evento caratteristico della necrosi, il nucleo si scioglie nella

cellula.

NECROSI CASEOSA che si ha dopo l’infezione da

La necrosi caseosa è un tipo di necrosi

micobatterio della tubercolosi e che forma una morfologia caratteristica detta

All’interno del

granuloma. granuloma (una formazione rotondeggiante

costituita da macrofagi) si forma una necrosi caseosa (per via delle

caratteristiche del formaggio).

È inizialmente una necrosi coagulativa successivamente diviene colliquativa

ed il suo aspetto è dovuto all’accumulo di grasso del tessuto

all’interno

necrotico e soprattutto i micobatteri che hanno un assetto lipidico particolare.

Vi sono inoltre