Patologia Generale

PATOLOGIA GENERALE

Prof. Giacomini

Esame: prova parziale scritta con 3 domande aperte da svolgere alla fine delle lezioni 13/03/2020

LEZIONE 1

Patologia: significa studio (logos) della sofferenza (pathos).

E’ la disciplina della medicina che studia le malattie.

La malattia è un’alterazione di qualsivoglia natura che modifica la struttura e/o la funzione di una cellula, di

un tessuto o di un organo con ripercussioni a livello di tutto l’organismo.

La malattia può essere definita come una modificazione dell’omeostasi del nostro organismo. A tale

modificazione l’organismo si oppone con reazioni a finalità difensiva fin a rimozione dell’alterazione e

risoluzione della malattia.

Reazioni a finalità difensiva:

- Infiammazione (se è a livello locale)

- Reazione immunitaria (se è a livello sistemico)

Evoluzione della malattia:

1. GUARIGIONE = eliminazione o neutralizzazione dell’agente eziologico con conseguente

reintegrazione dello stato fisiologico di normalità

2. CRONICIZZAZIONE = l’agente eziologico non è eliminato o solo parzialmente, comportando

l’instaurarsi di un diverso rapporto tra capacità reattiva dell’organismo ed aggressività dell’agente

patogeno, con conseguente modificazione dei sintomi.

3. MORTE = la reazione dell’organismo diventa insufficiente a controbattere tutti gli effetti dannosi

provocati dall’agente eziologico.

Lo stato di malattia va distinto da quello di stato morboso.

Lo stato morboso è un’alterazione locale con carattere di stabilità che modifica la struttura e/o la funzione

di una cellula, di un tessuto o di un organo senza far risentire i suoi effetti a livello dell’intero organismo.

A tale modificazione l’organismo si adegua senza opporsi con reazioni a finalità difensiva (lo stato morboso

non provoca infiammazione e/o risposta immunitaria).

Esempi di stato morboso: sindattilia (mancanza parziale o totale di un arto) congenita (focomelia) o

traumatica.

La malattia può essere suddivisa in diverse fasi studiate da diverse discipline.

→

- Eziologia studia le cause di malattie (agenti eziologici)

→

- Patogenesi studia le modalità/meccanismi con cui la causa di malattia determina l’alterazione.

→

- Reattività dell’organismo meccanismo con cui l’organismo reagisce all’insulto

- Studio dell’evoluzione e conseguenze delle malattie (ambito clinico)

Eziologia… Le cause di malattia sono molteplici e possono essere suddivise in due principali categorie:

CAUSE INTRINSECHE

- Genoma (esempi malattie ereditarie sono fibrosi cistica ed emofilia)

- Metaboliti endogeni (accumulati in eccesso o abnormi)

- Cause fisiche intrinseche (ad esempio l’ipertensione che può portare ad esempio all’arteriosclerosi)

CAUSE ESTRINSECHE

- Fisiche (radiazioni, temperature, clima)

- Chimiche (sostanze di sintesi, veleni, tossine animali e vegetali)

- Biologiche (virus, batteri, protozoi, miceti, elminti)

- Alimenti (diete sbilanciate o insufficienti)

I processi di base delle malattie studiati dalla patologia generale sono:

- patologia cellulare ovvero lo studio delle patologie delle modificazioni/alterazioni a livello cellulare

- Infiammazione

- Immunopatologia

- Disturbi vascolari

- Tumori

- Altri … (fisiopatologia della termoregolazione, della regolazione del pH, dell’omeostasi del calcio,

dell’omeostasi idrica e salita e la fisiopatologia endocrina)

Il termine immunità deriva dal latino “immunitas” che indicava l’esenzione da alcuni obblighi civili e dalla

perseguibilità legale attribuita ai senatori romani in carica.

In termini moderni immunità si riferisce alla risposta dell’organismo verso sostanze estranee, tra cui

microbi e macromolecole di tipo proteico o polisaccaridico.

La risposta immunitaria è la reazione sistemica dell’organismo atta ad eliminare un agente patogeno.

L’infiammazione è una risposta locale.

L’immunologia è la scienza che studia il sistema immunitario.

Immunità innata (naturale) Immunità specifica o acquisita

Caratteristiche

È pre-esistente all’esposizione agli agenti patogeni Viene indotta e stimolata in modo specifico dagli

(antigeni) agenti patogeni (antigeni)

Non viene potenziata dall’esposizione agli antigeni È strettamente specifica per l’antigene che l’ha

indotta, anche l’esposizione ad uno stesso antigene

non provoca una risposta più importante.

Non discrimina tra i diversi antigeni Aumenta di intensità e di efficacia ad ogni

successiva esposizione all’antigene che l’ha indotta

(Gli antigeni sono delle macromolecole che sono presenti sulla superficie di agenti patogeni, sono piccole

parti.)

L’immunità innata è:

- Congenita, quindi presente alla nascita.

- Naturale, quindi indipendente da precedente contatto, non si rafforza con ulteriori contatti.

- Aspecifica, quindi riconosce molecole comuni a tutte le specie di microrganismi.

Ha diverse componenti come: barriere epiteliali, effettori umorali (il sistema del complemento e le

citochine) ed effettori cellulari.

Le barriere epiteliali in corrispondenza delle porte d’ingresso dei microbi forniscono una vera e propria

barriera fisica, producono sostanze ad azione antimicrobica e contengono linfociti capaci di uccidere

microbi e cellule infettate; sono considerate la prima linea di difesa del nostro organismo. Sono

rappresentate dalla cute e dagli epiteli che rivestono le mucose interne i quali hanno un’importante

funzione dell’immunità innata.

Uccidono i microbi con antibiotici prodotti localmente (peptidi ad azione antibiotica come la saliva) e

uccidono i microbi e le cellule infettate con i linfociti intraepiteliali.

Il sistema del complemento sono proteine presenti nel plasma in forma inattiva e solubile che, in seguito

ad attivazione, danno origine ad una cascata enzimatica.

Uno dei più importanti effettori umorali è rappresentato dal sistema del complemento insieme ai fagociti.

Sono i principali protagonisti dell’immunità innata. Sono principalmente prodotte dal fegato.

Ci sono proteine inattive (C1, C3, ..) che in seguito ad attivazione danno seguito ad una cascata enzimatica

che attiva tante altre proteine.

Attivazione del complemento

Può essere attivato per 3 vie:

1. La via classica di attiva con complessi antigeni che vengono riconosciuti dagli anticorpi e si legano e

attivano il complemento.

2. La lectina lega il mannosio sulla superficie dei patogeni e causa l’attivazione del sistema.

3. La via alternativa è attivata grazie all’interazione delle proteine del complemento con la superficie

dei patogeni, in particolare con i lipolisaccaride che è spesso presente sulla superfice di diversi

patogeni.

Le funzioni del complemento sono:

1. Favorire la distruzione dei patogeni (opsonizzazione)→ Con l’opsonizzazione dei frammenti si

legano sulla superficie dei microbi, ricoprendola e così facendo rendono il patogeno riconoscibile

dai fagociti, che sono cellule dell’immunità innata.

I fagociti presentano sula loro superficie dei recettori che sono in grado di riconoscere i frammenti

di C3b o C4b del complemento. Riconoscendoli sono in grado di eliminarli.

→

2. Il reclutamento di cellule infiammatorie In seguito alla generazione dei frammenti C3b e C4b si

generano anche il C5a e il C3a che sono fondamentali per richiamare cellule infiammatorie

(leucociti) nel sito di infezione.

In questo modo i leucociti sono in grado di distruggere il microbo.

→

3. Uccisione di patogeni Sono in grado di formare dei pori sulla superficie dei patogeni uccidendoli

per lisi osmotica.

Il complesso di attacco alla membrana è in grado di generare il foro sulla superficie. L’assemblaggio

del complesso di attacco alla membrana crea un poro nel bilayer lipidico della membrana.

È il meccanismo che succede quando viene effettuata una trasfusione di sangue non compatibile, il

paziente rischia la morte per emolisi.

Tutte le vie convergono sull’attivazione di C3 convertasi che a cascata da origine ad altri frammenti.

Le citochine sono altri effettori umorali che mettono in comunicazione le diverse cellule del sistema

immunitarie tra di loro e le cellule immunitarie con i tessuti; sono proteine solubili che fungono da segnali

di comunicazione.

Le loro caratteristiche sono:

• Secrezione in breve durata e autolimitante, ossia vengono secrete al momento in modo da non

provocare un accumulo eccessivo perché potrebbe provocare un’abnorme reazione immunitaria.

• Pleiotropiche (possono indurre risposte diverse in cellule diverse, in molti casi la dose decide

l’effetto biologico).

• Hanno bisogno di recettori sulla cellula bersaglio. Solo le cellule che presentano sulla loro superficie

dei recettori specifici per la determinata citochina possono rispondere alla stimolazione.

• Azione autocrina (significa che la cellula che produce la citochina è la stessa cellula che si

autostimola. Ad esempio, nei tumori che producono fattori di crescita, li secernono e stimolano

ulteriormente la cellula); paracrina (significa che produce queste citochine che vanno a stimolare le

cellule che sono vicine che avranno sulla loro superficie i recettori specifici) ed endocrina (le

citochine che vengono prodotte vengono immesse nel torrente circolatorio e vanno a stimolare

cellule di tessuti e organi molto lontani).

Le citochine portano dei segnali: possono dire di sopravvivere, di proliferare, di differenziazione o di morte

(apoptosi).

Classificazione funzionale delle citochine in:

- Infiammatorie, la produzione stimola la risposta infiammatoria

- Anti-infiammatorie, reprimono la risposta infiammatoria

- Chemiotatticche, inducano la motilità di determinate cellule, sono in grado di richiamare cellule

infiammatorie nella sede in cui sono state prodotte le citochine.

- “Regolatrie” regolano i processi di sopravvivenza, morte, ecc

Gli effettori cellulari sono i neutrofili (polimorfonucleati perché hanno un nucleo polilobato), monociti e

macrofagi), che costituiscono i fagociti, e le cellule natural killer.

I neutrofili (leucociti polimorfonucleati) sono il tipo di leucociti maggiormente rappresentato nel sangue.

Sono il primo tipo cellulare chiamato in causa nella maggior parte delle infezioni.

La loro produzione è stimolata dalle citochine (fattori stimolanti la formazione di colonie) prodotte da vari

tipi cellulari in risposta alle infezioni.

La loro attività principale è quella di fagocitare i microbi circolanti e migrano velocemente nei tessuti

extravascolari sede di infezione dove esplicano la loto attività fagocitica andando incontro a morte nel giro

di poche ore.

Sono presenti in circolo in numero minore rispetto ai neutrofili, anch’essi fanno attività fagocitica,

inglobano microbi presenti in circolo e nei tessuti.

I macrofagi non sono altro che monociti differenziati.

Quando sono in circolo sono monociti, quando entrano nei tessuti extravascolare diventano macrofagi.

→ → →

Cellula staminale del midollo osseo monocita circolante macrofago tissutale differenziazione

In base ai tessuti è stato dato un nome particolare, nel SNC sono nominati microglia, nel fegato sono le

cellule di Kupffer, nel polmone sono macrofagi alveolari e nell’osso sono osteoclasti.

La fagocitosi è composta da 3 diverse fasi:

1. Riconoscimento e adesione; il batterio ricoperto dal complemento e da anticorpi IgG

2. Ingestione; quando C3b lega CR1 e l’anticorpo lega i recettori Fc, i batteri sono fagocitati. Le

membrane del macrofago si fondono, creando una vescicola il fagosoma.

3. Uccisione e degradazione; i lisosomi si fondono con le vescicole, liberando enzimi che degradano i

batteri.

Le cellule Natural Killer rappresentano il 10% circa dei linfociti presenti nel sangue e nei tessuti linfoidi

periferici.

Sono caratterizzate dalla presenza di numerosi granuli nel citoplasma.

Sono attivate dai macrofagi che hanno inglobato i microbi tramite la secrezione di citochine (IL-12).

I macrofagi che hanno fagocitato i microbi, rilasciano una citochina che attivano le cellule natural killer.

Hanno principalmente 2 funzioni:

- Uccidono cellule autologhe (dell’organismo) infettate da microbi intracellulari eliminando i serbatoi

dell’infezione.

- Rispondono all’ IL-12 (interlochina) prodotta dai macrofagi e secernono IFN-y (interferon gamma)

che a sua volta attiva i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati.

Gli esinofili hanno la funzione di uccidere i parassiti ricoperti dagli anticorpi. Anziché inglobare il microbo,

rilasciano i granuli che uccidono i microbi. Sono importanti nei processi allergici.

I basofili hanno una funzione sconosciuta.

I mastociti rilasciano granuli contenenti istamina e altri agenti attivi.

L’immunità acquisita è:

• Acquisita, quindi non è presente alla nascita.

• Specifica, quindi innescata dal riconoscimento di strutture specifiche (antigeni) di quel determinato

patogeno.

• Memoria immunologica, quindi sviluppo di risposte più efficaci e rapide dopo l’esposizione ripetuta

allo stesso antigene.

Si divide in immunità ATTIVA (indotta mediante infezione o vaccinazione) e in immunità PASSIVA (conferita

mediante trasferimento di anticorpi o linfociti da un soggetto immunizzato attivamente; si possono

trasferire anticorpi da un soggetto che è stato a contatto con un patogeno e possono essere traferiti ad un

soggetto che non è mai venuto a contatto con il patogeno)

Il vaccino è una preparazione di un antigene microbico somministrato ad un individuo per indurre

protezione nei confronti di quel determinato microbo; è una soluzione che contiene diverse forme del

microbo come forme viventi ma attenuati cioè che non possono replicare e dare infezione (non sono

virulenti), o microbi uccisi, oppure delle componenti macromolecolari purificate dal patogeno.

Le cellule dell’immunità acquisita sono i linfociti B (anche detti CD4 positivi) e i linfociti T (anche detti CD8

positivi perchè esprimono sulla loro superficie l’antigene positivo)

Questi vengono prodotti negli organi linfoidi primari, nel timo avviene la maturazione principalmente,

mentre nel midollo osseo la formazione dei linfociti.

Le cellule immunitarie derivano da un progenitore comune, ossia la cellula staminale ematopoietica che è

multipotente, è in grado di differenziarsi in tutti i tipi di cellule del sangue.

L’incontro tra i linfociti e i patogeni, detto ricircolo linfocitario, avviene negli organi linfoidi secondari che

sono:

- LINFONODI = in essi hanno inizio le risposte immunitarie acquisite nei confronti di antigeni

penetrati per via linfatica;

I linfonodi sono costituiti da 3 strati:

- corteccia (contenete il follicolo primario vergine)

- zona paracorticale (linfociti T)

- midollo

Le cellule dendritiche ed i linfociti T si localizzano nella zona paracorticale. I linfociti B e le cellule

dendritiche follicolari sono riscontrabili principalmente a livello dei follicoli.

I macrofagi si ritrovano in tutto il linfonodo, con particolare abbondanza nella zona midollare, dove

ci sono anche plasmacellule.

- MILZA = organo filtro per le sostanze estranee presenti nel sangue (risposta alle infezioni

sistemiche)

La milza è composta da polpa rossa, dove vengono distrutti tutti i globuli rossi deteriorati, mentre

la polpa bianca rappresenta il tessuto linfoide nel quale avvengono le reazioni immunitarie

scatenate da antigeni che sono entrati per via ematica.

Nei follicoli primari, presenti nella polpa bianca, si trovano i linfociti vergini, non sono mai entrati in

contatto con antigeni.

Nei centri germinativi avviene la proliferazione di linfociti T che sono venuti a contatto con

l’antigene.

- MALT = tessuto linfatico associato alle mucose; difende l’organismo da patogeni che penetrano per

via digerente o respiratoria.

1. Follicoli aggregati: tonsille, placche di Peyer, appendice cecale

2. Follicoli singoli (villi intestinali)

3. Tessuto linfatico diffuso (intestino)

Le fasi della risosta immunitaria sono 5 (intervallo dopo l’infezione):

1. Fase di riconoscimento: riconoscimento dell’antigene, i linfociti T vergine e B riconoscono e vengono a

contatto con l’antigene. I linfociti B riconoscono direttamente i patogeni, mentre al linfocita T vergine gli

viene presentate l’antigene da una cellula.

2. Fase di attivazione: espansione clonale e differenziazione

3. Fase effettrice: eliminazione dell’antigene, il microbo viene riconosciuto. Immunità umorale e immunità

cellulo-mediata.

4. Declino: apoptosi.

5. Formazione della memoria immunologica: le cellule che non vanno in apoptosi sono le cellule della

memoria.

Gli antigeni sono sostanze patogene in grado di essere riconosciute dal sistema immunitario.

Presenta diversi raggruppamenti chimici (epitopi) riconosciuti da anticorpi differenti.

Sono antigeni le sostanze esogene (non self) di origine biologica o chimica: virus, batteri protozoi, tossine

batteriche e sostanze chimiche.

L’antigene viene riconosciuto tramite recettori specifici presenti sulla superficie dei linfociti B

(riconoscimento diretto) o dei linfociti T (riconoscimento dell’antigene solo se presentato).

L’attivazione linfocitaria richiede almeno 2 segnali:

1. Legame dell’antigene al rispettivo recettore

2. Segnali forniti dai microbi e dalla risposta innata nei loro confronti

Il secondo segnale garantisce l’innesco della risposta acquisita solo da microbi e non da antigeni innocui.

I cloni di linfociti che hanno incontrato l’antigene vanno incontro a rapida moltiplicazione cellulare =

ESPANSIONE CLONALE.

Dopo l’incontro con l’antigene alcuni linfociti differenziano in cellule capaci di produrre sostanza in grado di

eliminare l’antigene (linfociti effettori).

→

Linfociti B plasmacellule (produzione di anticor