Patologia generale - Invasività tumorale

INVASIVITÀ

L’invasività è una delle principali caratteristiche dei tumori maligni ed è

essenziale per la loro capacità di metastatizzare.

Si tratta di un processo complesso, multifattoriale, che coinvolge alterazioni

genetiche, molecolari e comportamentali delle cellule tumorali.

I principali fattori coinvolti sono:

Perdita dell’Inibizione da Contatto

1.

Nelle cellule normali, la proliferazione cellulare si arresta quando entrano in

contatto con altre cellule vicine: questo fenomeno è chiamato inibizione da

contatto. Le cellule tumorali, invece, perdono questa capacità regolatoria e

continuano a proliferare in maniera incontrollata, anche a contatto con altre

cellule.

Diminuzione dell’Adesività Omotipica

2.

Le cellule epiteliali normali aderiscono le une alle altre tramite molecole di

adesione. Nei tumori epiteliali, questa adesione viene persa per via

della mutazione o inattivazione di geni oncosoppressori che regolano queste

molecole (ad esempio, il gene CDH1).

Il risultato è che le cellule si staccano tra loro, diventando più mobili.

3. Acquisizione di Locomozione Autonoma e Transizione Epitelio-

Mesenchimale (EMT)

Le cellule tumorali acquisiscono capacità di movimento attivo, simile a quella

delle cellule mesenchimali. Questo fenomeno è noto come transizione

epitelio-mesenchimale (EMT).

Durante l’EMT:

 Perdono le caratteristiche epiteliali (polarità, adesione stabile).

 Acquisiscono un fenotipo mesenchimale (mobilità, invasività).

Le cellule diventano capaci di migrare attivamente attraverso i tessuti.

4. Degradazione della Membrana Basale e della Matrice Extracellulare

Per invadere i tessuti circostanti, le cellule tumorali producono enzimi litici, tra

cui:

 Metalloproteinasi della matrice (MMPs)

 Catepsine

 Urochinasi (uPA)

Questi enzimi degradano la membrana basale e il connettivo sottostante,

aprendo la via all’invasione.

5. Chemiotassi verso Componenti della Matrice Extracellulare

Le cellule tumorali rispondono a segnali chimici derivanti dalla matrice

extracellulare, muovendosi verso queste sostanze come avviene nel

processo infiammatorio con i leucociti. Questi segnali fungono da fattori

chemiotattici.

Aumento dell’Adesività Eterotipica tramite

6. Integrine

Una volta perso il legame tra cellule simili (adesività omotipica), le cellule

tumorali acquisiscono la capacità di aderire a substrati diversi, in particolare

alla matrice extracellulare.

Questo è possibile grazie alle integrine, proteine di membrana che mediano

l’adesione eterotipica tra le cellule tumorali e le molecole della matrice (es.

fibronectina, laminina, collagene).

tra l’invasività tumorale e

Analogia la diapedesi leucocitaria

Il processo di invasività delle cellule tumorali presenta sorprendenti analogie

con la diapedesi dei leucociti, ovvero il passaggio di queste cellule del

sangue dai vasi sanguigni ai tessuti durante l’infiammazione.

Fase/Caratteristica Invasività Tumorale Diapedesi Leucocitaria

Temporanea riduzione

Perdita dell’adesività dell’adesione tra leucociti per

omotipica (es. E-caderine),

Perdita/Modifica favorire il

dell’Adesione acquisizione di adesività movimento; interazione

eterotipica tramite integrine. eterotipica con endotelio

attraverso integrine.

Le cellule tumorali I leucociti

esprimono integrine che si legano usano integrine (es. LFA-1)

Coinvolgimento delle alla matrice extracellulare per aderire a molecole

Integrine endoteliali (es. ICAM-1).

(es. fibronectina, laminina). Le integrine

Le integrine formano placche di formano complessi di

adesione che attivano vie di adesione temporanei per

Formazione di segnalazione intracellulari che

Placche di Adesione permettere la

aumentano la locomozione. transmigrazione tra le cellule

endoteliali.

Uso di enzimi (es. elastasi,

Rilascio di enzimi proteolitici MMPs) per facilitare il

Degradazione della (es. metalloproteasi, uPA) per passaggio attraverso

rompere la membrana basale e

Membrana Basale la membrana basale

invadere lo stroma. dell’endotelio.

Le cellule tumorali I leucociti si muovono

acquisiscono locomozione

Locomozione attivamente verso il sito di

attraverso l’EMT

autonoma e

Cellulare infiammazione.

invadono attivamente i tessuti.

Attrazione verso fattori Attrazione verso citochine e

chemiotattici: prodotti della chemochine (es. IL-8, C5a)

Chemiotassi degradazione della matrice rilasciate nel sito

e fattori autocrini secreti dalla infiammatorio.

cellula tumorale. Estroflessioni transitorie della

Formazione di invadopodi,

Strutture membrana cellulare per

attraversare l’endotelio,

specializzate per protrusioni cellulari contenenti

l’invasione ma non formano

enzimi per degradare la matrice. invadopodi permanenti.

Superamento dell’endotelio e

Superamento della membrana migrazione nei tessuti per la

basale, penetrazione nel tessuto

Obiettivo finale risposta

e formazione di metastasi. immunitaria/infiammatoria.

ANGIOGENESI Uno degli elementi

fondamentali per l’invasività

e la sopravvivenza delle cellule

tumorali è la loro capacità

di indurre la formazione di nuovi

vasi sanguigni, processo noto

come angiogenesi. Senza un

adeguato apporto di ossigeno e

nutrienti, infatti, le cellule

tumorali non possono crescere

oltre un certo limite (circa 1-2

mm³) e sono destinate a morire.

Il meccanismo dell’angiogenesi tumorale prevede:

1. Attivazione precoce

Già nelle fasi inziali della crescita, le cellule tumorali attivano il processo

angiogenico per soddisfare il loro crescente fabbisogno metabolico.

2. Rilascio di fattori angiogenici

Le cellule tumorali secernono diversi fattori di crescita, tra cui:

 VEGF

 FGF

 PDGF

 TGF-

3. Stimolazione delle cellule endoteliali

Questi fattori si diffondono localmente e agiscono sulle cellule endoteliali dei

capillari vicini, inducendole a: rompere la membrana basale del vaso

originale, migrare verso il tumore e formare nuovi capillari che si intrecciano

con il tessuto tumorale.

4. Vascolarizzazione tumorale

I nuovi vasi che si formano sono spesso immaturi, disorganizzati e

permeabili, il che favorisce:

 Una maggiore disseminazione metastatica

 L’accesso delle cellule tumorali alla circolazione sanguigna