Patologia generale

Patologia generale

Professoressa Emilia Maellaro

Prima lezione

La patologia generale è una materia complessa in cui si studiano le lesioni elementari sia a livello molecolare che cellulare. Queste lesioni danno poi nel tessuto e nell’organo del paziente quelle che noi chiamiamo malattie, lesioni minime di partenza.

Immunologia

L’immunologia è, in realtà, un argomento di fisiologia, quindi cercheremo di capire come funziona il sistema immunitario quando funziona bene. Il sistema immunitario è finalizzato a difendere il nostro organismo dall’invasione di altri organismi, in particolare microrganismi, con i quali entriamo continuamente in contatto. Qualche volta, ci accorgiamo di questo contatto (malattia infettiva), ma, la maggior parte dei casi, noi non avvertiamo che stiamo in contatto con i microrganismi, questo proprio perché il S.I. è stato così efficiente da eliminare questi patogeni. Ci sono comunque una serie di patologie su base immunitaria e in questo caso parliamo di immunopatologie.

Immunopatologia

Con questo termine intendiamo riferirci a una serie di condizioni patologiche che dipendono proprio dal sistema immunitario. Intanto, quando parliamo di immunopatologia, intendiamo le immunodeficienze che sono una mancanza totale o parziale di funzionamento di uno o più componenti del S.I. Le immunodeficienze possono essere:

• Immunodeficienze congenite: il mancato funzionamento dipende dal fatto che l’individuo è nato con un deficit di un enzima o proteina cruciale; essendo congenite, si manifestano subito alla nascita, in molti casi sono incompatibili con la vita.
• Immunodeficienze acquisite: acquisite durante la vita adulta. Ci sono due casi emblematici:
  • HIV: colpisce selettivamente linfociti T CD-4 (regolatori centrali del S.I.)
  • In un soggetto che abbia subito un trapianto: il SI recepisce il tessuto trapiantato come qualcosa di estraneo, come un patogeno, per cui cerca di aggredire il tessuto trapiantato. Dovremmo, perciò, somministrare farmaci immunosoppressori. Da una parte è positivo, perché il tessuto può attecchire, non viene rigettato, dall’altra c'è l’effetto collaterale di questi farmaci immunosoppressori, il paziente sarà molto vulnerabile alle infezioni microbiche. Si tratta di insufficienza iatrogena, acquisita in seguito a un trattamento medico, il paziente si trova fortemente immuno-compromesso.

Ipersensibilità

È un'altra branca dell’immunopatologia. Il prefisso “iper” ci dà l’idea di qualcosa di eccessivo: si riferisce ai processi immunitari rivolti erroneamente verso sostanze innocue o quantitativamente esagerati:

• Soggetto che abbia subito un trapianto, perciò reagisce eccessivamente per aumentare le possibilità di attecchimento, diventa motivo di danneggiamento del tessuto.
• Ipersensibilità di tipo 4: nel caso di Mycobatterium Leprae oppure il macrofago stesso che diventa nocivo, perché quando ingloba Mycobatterium Tubercolosis non riesce a concludere degradazione del patogeno, pertanto il patogeno continua a vivere all’interno del macrofago, il tessuto risulta danneggiato, richiama altre cellule immunitarie deputate all’aumento dell’attività fagocitaria, non riesce ad eliminare il batterio e crea nel tessuto infettato una massa di cellule leucocitarie che disturba il tessuto, di solito quello polmonare, e crea una struttura che si chiama granuloma tubercolare che può danneggiare il parenchima polmonare e quindi è la stessa risposta immunitaria a danneggiare l’organismo.
• Ci può essere una risposta eccessiva, non solo, come in questo caso, di tipo quantitativo, ma anche qualitativo, cioè una risposta del S.I. inutile, inopportuna. L’esempio classico è l’allergia, ipersensibilità di tipo 1. Alcuni soggetti atopici o allergici vedono nel S.I. un comportamento inutile per qualcosa che non sarebbe pericoloso per il nostro organismo. Le allergie erano chiamate prima atopie, perché erano sporadiche nella popolazione, oggi questo termine è quanto mai sbagliato, perché gli individui allergici sono molti e sempre più in aumento. Cosa sono le cose che creano allergia? Per esempio, nella polvere di casa, fatta da particelle di varia natura, ci sono le feci dell’acaro della polvere, un artropode di cui inaliamo le feci. Alcune proteine dell’artropode attraversano la mucosa nasale e in alcuni soggetti le feci vengono inalate senza che succeda niente, ma in altri evocano risposta immunitaria. I pollini, frequenti allergeni, responsabili di riniti stagionali, in casi più gravi di asma allergica. Alcuni soggetti sono vulnerabili agli alimenti: fragole, nocciole, crostacei; le sostanze contenute in questi organismi non hanno tossicità, ma per alcuni soggetti presentano tossicità intrinseca e vengono manipolati da cellule presentanti l’antigene e attivano i linfociti B e/o linfociti T. Risultano pericolose e creano danni inutili.
• In casi di trasfusioni di sangue: il gruppo sanguigno del donatore deve essere compatibile con quello del paziente, perché per un errore umano potrebbe essere trasfuso del sangue non compatibile. Allora i globuli rossi evocano una risposta immunitaria che ha tutto il diritto di essere evocata, perché percepisce gli eritrociti trasfusi come estranei. Lo 0+ ha antigene T del gruppo RH, per cui può donare a tutti a patto che siano positivi, lo 0- è molto ambito, perché va bene con tutti gli altri, donatore universale. In gravidanza, se la madre è RH- e il feto è RH +, possono esserci problemi. Oppure, tramite le trasfusioni, possono esserci trasmissioni di patogeni. Per il virus dell’epatite C non esiste un vaccino, comunque ad oggi si è consapevoli del pericolo in cui si incorre con le trasfusioni, mentre in passato no, per cui molte generazioni passate hanno contratto il virus dell’epatite C per trasfusione di sangue proprio perché non esistevano controlli. Oggi, infatti, sono molto consigliate le autotrasfusioni (principio precauzionale, tipico nell’ambito medico), per cui, prima di un intervento chirurgico particolarmente complesso, programmato e non di urgenza, un paziente deposita una/due volte il suo sangue che all’occorrenza verrà infuso nello stesso individuo. È una manovra economica, perché non necessita controlli, di nessuna indagine. Lo 0 è un gruppo sanguigno adatto a tutti gli altri, è molto ambito. Il gruppo A (antigene A sulla membrana) positivo lo può dare ad A e AB (perché non ha nel plasma né anticorpi A né B).

Autoimmunità

Un soggetto con malattia autoimmune ha un S.I. che si “imbroglia”, si confonde e aggredisce le sue stesse strutture, per cui il soggetto sarà costretto cronicamente ad assumere farmaci antinfiammatori da una parte e immunosoppressori dall’altra. Il sistema immunitario dovrebbe aggredire il non-self, mentre nelle malattie autoimmuni aggredisce anche il self. Queste patologie sono prevalentemente femminili.

Funzioni del sistema immunitario

Ci difende dagli organismi patogeni, cioè organismi che causano malattia, ad esempio:

• Patogeni opportunisti: microrganismi che normalmente non danno problemi, ma diventano patogeni in condizioni particolari, di immunodeficienza (laddove le difese immunitarie sono compromesse). Ad esempio, Escherichia coli, batterio commensale della nostra flora batterica saprofita, con cui noi conviviamo pacificamente fin quando sta nell’intestino, è di grande utilità, però può spostarsi e quando colonizza distretti non idonei dà cistiti, infiammazioni vescicali molto dolorose e spesso ricorrenti soprattutto tra giovani donne.
• Batteri intestinali che colonizzano il sangue: condizione definita setticemia o sepsi, ad esempio in caso di rottura di diverticoli intestinali (sfiancamento della parete intestinale, dove si accumulano feci, invece di transitare liberamente) e, rompendosi, può liberare una gran quantità di organismi nel peritoneo che normalmente sono benefici fin quando stanno nel diverticolo.

Prima di scomodare il sistema immunitario, noi utilizziamo una serie di difese anatomiche che sono la cute e le mucose, che costituiscono una prima barriera all’ingresso dei patogeni. Noi non ci accorgiamo che le nostre barriere stanno lavorando, quando ci viene una malattia infettiva significa che queste barriere non sono state efficaci. Sono proprio la cute e le mucose queste barriere e, in particolare, gli epiteli della cute e delle mucose, perché, in realtà, la cute e le mucose sono le vie di accesso dei batteri.

Barriere meccaniche

Cute e mucose rappresentano una prima forma di difesa, ma anche la via di accesso, sono il nostro contorno esterno e interno, la linea di demarcazione rispetto all’ambiente. Siccome i patogeni vengono dall’ambiente, queste sono le possibili vie di accesso. Gli epiteli di cute e mucose sono barriere meccaniche e biologiche contro le infezioni. Gli epiteli mucosali sono di gran lunga più vulnerabili della cute, per motivi istologici.

Il primo tipo di barriera è di tipo meccanico: le cellule epiteliali della cute sono strettamente congiunte le une con le altre mediante tight junction, occlusioni strette, che non lasciano passare nulla e, in più, sono cheratinizzati, cioè ricoperti da uno strato che è la cheratina. La pelle secca è cheratina che se ne va, in realtà, quando ci spelliamo vanno via anche le cellule superficiali, ma noi abbiamo in profondità uno strato, un compartimento staminale che rigenera continuamente quelli sovrastanti. Al contrario, le mucose sono monostratificate e non così congiunte e nemmeno cheratinizzate (che fa da isolante). Sulla cute, c'è flusso continuo di aria e di fluido sulla superficie epiteliale dato dal nostro spostarci e dal sebo e dal sudore che contribuiscono ad a allontanare i patogeni. Nell’epitelio mucosale, il corrispondente è il muco che normalmente si trova nei bronchi, nel canale gastrointestinale e vaginale, che viene rimosso, in alcuni distretti tramite apposite cellule cigliate, altrimenti tramite feci o colpi di tosse; scoraggia l’attecchimento dei batteri, ne facilita la rimozione e, in caso di infiammazione, il muco può diventare catarro.

Barriere chimiche

Sono sostanze presenti in secrezioni particolari, come lacrime, saliva, sudore…

• Acidi grassi: cute
• Enzimi: nella saliva, come lisozima che degrada il peptidoglicano dei batteri e pepsina, enzima digestivo.
• pH acido: nello stomaco e nella vagina, sfavorisce l’attecchimento dei batteri, fatta eccezione di uno particolarmente fetente che si chiama Helicobacter pylori che riesce a sopravvivere anche in questo ambiente molto ostile, creando nicchie in cui sopravvive, è responsabile di gastriti e difficile da eradicare. In menopausa, il pH vaginale (di solito <7) tende a basificare. Non usare detergenti intimi neutri (soprattutto per le giovani donne), perché potrebbero abbassare il pH.
• Peptidi antibatterici: pepsina, prodotta dalle cellule dell’intestino tenue
• Difese biologiche o microbiologiche: flora saprofita commensale che colonizza tutto il nostro intestino, soprattutto il colon. In un individuo che pesa 60 kg, l’ammontare di tutta questa quantità ammonta circa a qualche kg di batteri. Aiutano la sintesi vitamina K. Sono utili, perché c’è una competizione tra flora saprofita e patogeni, sia per i siti di attacco che per il nutrimento. Inoltre, E.Coli produce colicine, sostanze antibatteriche per ceppi diversi da quelli che noi abbiamo.

Quando tutto questo non basta, entra in azione il sistema immunitario che è peculiare, perché:

1. È dato da cellule che si spostano tra i distretti
2. Le cellule del S.I. si modificano. Mentre un epatocita (cellula del fegato) è sempre lo stesso, che noi siamo digiuni o meno, le cellule immunitarie si modificano continuamente, lo apprezziamo dal punto di vista citologico e funzionale. Quando si modificano? Quando incontrano un patogeno, si attivano. La parola “attivazione” include un cambiamento morfologico, un suo spostamento e un’interazione con altri tipi cellulari, un sistema estremamente dinamico. Le cellule del S.I. si trovano soprattutto nel sangue: leucociti. Si trovano anche nella cute, linfociti isolati e le cellule di Langherans, poi nel tessuto connettivo ricchissimo di mastociti e macrofagi, le cellule di Kapfer (nel fegato sono cellule macrofagi), anche le cellule della glia sono cellule fagocitarie e le cellule della milza. E poi, dulcis in fundo, ci sono tessuti e organi linfoidi specializzati, linfociti e cellule APC.

Sangue

La formula leucocitaria va a vedere come sono distribuite le varie cellule del sangue. Leucocita è una parola che vuol dire globulo bianco, per distinguerlo dai globuli rossi che si chiamano anche eritrociti che sono la stragrande maggioranza delle nostre cellule del sangue.

• Globuli rossi: circa 5x10⁶/mm³, cinque milioni per millimetro cubo, in una micro goccia di ago.
• Leucociti: 4-10x10³/mm³, mille volte meno, tre ordini di grandezza meno.

Se noi centrifughiamo, vediamo i globuli rossi o eritrociti in basso (rappresentano la componente più pesante), poi una striscia gialla data dal plasma (acqua e proteine) e poi i leucociti. I polimorfonucleati o leucociti neutrofili sono i più abbondanti, circa il 60-70%, e costituiscono, insieme ai monociti, che sono invece pochi, i nostri fagociti che, quando entrano nei tessuti, diventano macrofagi. I linfociti sono visibili in esame del sangue generico, sono distinguibili in B e T (piccoli) e NK (grandi).

Da dove originano i linfociti, o meglio, tutte le cellule del sangue? Tutte le cellule del sangue originano dal midollo emopoietico (che produce sangue), che si trova nelle nostre ossa, lunghe e piatte, ossa del cranio, vertebre, femore, bacino… Dentro queste ossa, c’è un tessuto che produce giornalmente grandi quantità di cellule. Si originano a partire da cellule staminali emopoietiche pluripotenti, cioè totalmente indifferenziate che, in quanto tali, possono prendere strade differenziate diverse, dalle quali origineranno cellule un po’ più specializzate, che avranno già qualche idea di quello che faranno in futuro. Originano dai cosiddetti progenitori: il progenitore linfoide comune (che darà origine ai linfociti B e T) e il mieloide (che darà origine a due altri progenitori, da una parte al progenitore dei granulociti macrofagi, cioè granulociti neutrofili, eosinofili e monociti e poi al progenitore del megacariocita per le piastrine e al progenitore dell’eritroblasto per gli eritrociti maturi).

• Linfoide: progenitore di linfociti B e T
• Mieloide comune:
  • progenitore di granulociti macrofagi → granulociti neutrofili, eosinofili e monociti
  • progenitore di megacariociti/eritroblasto:
    • dal megacariocita → piastrine
    • dall’eritroblasto → eritrocita maturo

Quando il processo di maturazione di queste cellule sarà concluso, allora queste cellule saranno immesse nel sangue.

Tessuti e organi linfoidi specializzati

Sono tutti quei tessuti e quegli organi proprio preposti alla maturazione.

• Primari: dove il linfocita matura e deve, cioè, acquisire le sue potenzialità immunologiche, a partire da una cellula staminale pluripotente, e sviluppa le varie potenzialità effettrici immunologiche. Recettore BCR e TCR. Gli organi linfoidi primari sono:
  • Midollo osseo: dove maturano i linfociti B e tutte le altre cellule del sangue.
  • Timo: dove maturano linfociti T, che cominciano la maturazione nel midollo osseo, ma spostandosi attraverso il sangue molto precocemente, terminano la maturazione nel timo che è un organo destinato ad involvere verso i trent’anni.
• Secondari: hanno funzione diversa, perché i linfociti arrivano già maturi per incontrare i patogeni e quindi si attivano. Sono il salotto di casa dove avvengono le presentazioni (presentazione dell’antigene) tra linfociti appena maturati B o T naive (vergini, che non hanno mai incontrato l’antigene), maturi, ma appena nati, non per nulla si chiama presentazione dell’antigene, questi possono incontrare il patogeno e attivarsi. I secondari in azzurro che sono i linfonodi. La milza è l’unico organo a non essere raggiunto da vasi linfatici, è costituita da due parti, la porzione rossa ha una funzione emocateretica cioè di distruzione dei globuli rossi vecchi o danneggiati, poi c’è la polpa bianca che ha funzioni immunologiche; vi sono isole scure, delle zolle di polpa bianca. Non ha connessioni linfatiche, è l’unico organo dove arrivano solo vasi sanguigni, ma non linfatici, per cui possono arrivare patogeni dal sangue in casi di setticemia oppure iniettati da insetti ematofagi, oppure patogeni fuoriusciti dai linfonodi, perché nei linfonodi non sono stati eliminati bene. I linfonodi sono organellini molto piccoli, non più grandi di un fagiolo, delle specie di stazioni di servizio lungo delle autostrade che sono i vasi linfatici. Possono essere superficiali (abbondanti nelle regioni del collo sotto mandibolare, sotto le ascelle, il cavo popliteo, la regione del collo; i patogeni arrivano ai linfonodi superficiali in caso di intrusione per via cutanea attraverso ferita, ad esempio) o mesenterici (profondi, i patogeni vi arrivano per colonizzazione di visceri; al linfonodo arrivano uno o più vasi linfatici afferenti attraverso cui arriva la linfa che poi fuoriesce dal linfonodo attraverso un vaso linfatico efferente, sono il luogo di presentazione dell’antigene e di attivazione dei linfociti). Quando i linfociti si attivano, il linfonodo aumenta di dimensione (noi lo avvertiamo), diventando palpabili, se superficiali. L’informazione che ricaviamo è che il nostro S.I. sta lavorando contro un patogeno. Il gonfiore riguarda tutti i linfonodi, ma noi percepiamo solo quelli sottocutanei palpandoli. Il M.A.L.T. è l'acronimo inglese che vuol dire “tessuto linfoide associato alle mucose”. Il B.A.L.T. è per la via respiratoria.