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Patologia generale

Argomenti trattati:
• Immunità: barriere naturali, immunità innata e immunità specifica (attiva e passiva). Cenni di patologie su base immunitaria.
• Patologia cellulare: alterazioni della crescita e della differenziazione, morte cellulare.
• Infiammazione: angioflogosi (modificazioni del microcircolo, formazione dell'essudato e mediatori), istoflogosi,... Vedi di più

Esame di Patologia generale docente Prof. E. Maellaro

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caso della vaccinazione, in cui l’obiettivo è garantire a un certo individuo una protezione duratura e specifica verso un

patogeno. Ad esempio, se io faccio un vaccino contro la rosolia sono immunizzata contro la rosolia, per quella e basta

non per più malattie. Somministro un qualcosa che non è virulento, non è patogeno e non scatena la malattia infettiva,

ma è in grado di stimolare e mettere in allerta il S.I. Così imbrogliato, il S.I. si comporta come se avesse a che fare con

un patogeno vero e si attiva creando delle cellule linfociti B e T della memoria.

PASSIVA NATURALE:

È proveniente da un individuo già immunizzato: passaggio di anticorpi madre-figlio che può avvenire in due momenti

(durante la gravidanza o durante l’allattamento, nel latte naturale nella ghiandola mammaria del seno vengono riversate

grandi quantità di anticorpi). Durante la gravidanza, dalla placenta passano numerosi anticorpi. Il feto e addirittura il

neonato, nei primi mesi, non hanno un S.I. funzionante autonomo, quindi è un sistema formidabile. Anche dopo la

nascita, tramite l’ allattamento, nel latte naturale dalla ghiandola mammaria del seno vengono riversate nel colostro nei

primi giorni, poi nel latte, grandi quantità di anticorpi.

 Passaggio trans-placentare di IgG

 Passaggio di IgG e IgA durante allattamento

PASSIVA ARTIFICIALE:

Si parla di sieroprofilassi. In soggetti particolari, si possono inoculare dei sieri omologhi (in realtà si dice siero, ma si

tratta di anticorpi purificati) provenienti da degli individui omologhi della stessa specie o, in qualche caso, anche

eterologi, ma questi poi vengono rimaneggiati, trattati in modo tale da rendere loro omologhi.

Si ha inoculazione di sieri:

 Omologhi (Homo Sapiens)

 Eterologi (da altre specie, ma ingegnerizzati)

VACCINO:

È una protezione duratura, l'intento è di produrre cellule della memoria, efficace per numerosi contatti ed è eseguito con:

 Microrganismi uccisi non danno malattia ma stimola il S.I. (colera)

 Microrganismi vivi, ma attenuati → li manipoliamo facendo loro perdere la patogenicità, ma conservando

l’immunogenecità (rosolia)

 Esotossine → proteine secrete da alcuni batteri, denaturate per renderle innocue (denaturazione per mezzo del calore,

cambia la loro struttura tridimensionale che le conferisce una certa tossicità). Per la tossina tetanica si fa così, la

tossina tetanica denaturata al calore si chiama tossoide tetanico mentre quella vera tossina tetanica.

 Molecole di membrana purificate → un pezzo del patogeno, quello specifico che ci interessa per il quale il S.I

produce anticorpi (H.influenzae)

 Molecole ricombinanti → tecnica più moderna di produzione, a livello industriale delle molecole (di membrana, ad

esempio, ma anche di altre tipologie) di un virus o di un batterio, molecole singole, sicuri al 99,99…%, (Epatite B)

SIEROPROFILASSI:

I donatori di sangue donano sangue intero che viene separato in varie emocomponenti. Il destino del plasma è il prelievo

di immunoglobuline, laddove un individuo ha già superato un malattia e quindi ha già gli anticorpi nel suo plasma per

quel patogeno. Si usa la sieroprofilassi in pazienti giovani o meglio pediatrici che nascono con immunodeficienze

congenite, in questi pazienti può essere utile la somministrazione di immunoglobuline verso quei patogeni che si sa sono

più ricorrenti in certi periodi della vita; oppure si possono utilizzare dei sieri per bloccare l’azione di esotossine

batteriche (difterite, tetano botulino). I soggetti che hanno avuto contatto con questi batteri hanno grandi quantità di

queste esotossine in circolo e non ci si può permettere di vaccinarli, perché il vaccino ha bisogno di un certo tempo per

funzionare, per cui dobbiamo fare un altro tipo di intervento, un pronto intervento, non ci possiamo permettere di

aspettare che il paziente affetto produca le sue immunoglobuline, dobbiamo dargliele già pronte. Così come si fa con i

morsi dei serpenti, per bloccare l’azione di veleno del serpente per mezzo di antidoti, fatti anche da sieri con anticorpi

che si legano all’antigene.

Profilassi è un termine generico che vuol dire prevenzione. Questa appena illustrata è una profilassi immunologica, cioè

fornisco degli anticorpi che bloccano certi veleni. La profilassi si può fare anche in un altro modo che non ha niente a

che vedere con le immunoglobuline, questa è una sieroprofilassi su base immunologica. Nella malaria, ad esempio, è

un’altra profilassi farmacologica. La profilassi, così come la sieroprofilassi, non hanno una certezza al 100% come i

vaccini, perché, siccome non si può eccedere nella somministrazione di anticorpi per non avere effetti collaterali, questi

non potrebbero essere sufficienti per la quantità di antigeni che il patogeno ha sviluppato in quello specifico organismo.

Il secondo effetto collaterale è che i patogeni fanno immunocomplessi, tutte le volte che noi entriamo in contatto con un

patogeno si formano questi immunocomplessi, ma nella maggior parte dei casi non ce ne accorgiamo, perché, come si

formano gradualmente, gradualmente vengono smaltiti, quando, invece, c'è un’infezione massiva e io do un bolo di

immunocomplessi, gli strumenti preposti allo smaltimento potrebbero trovarsi in “saturazione” (per la grande quantità

immediata di immunocomplessi), per cui potrebbero esserci delle patologie da immunocomplessi.

LINFOCITI B:

Sono tipici dell'immunità specifica umorale. Prendiamo dimestichezza con due termini:

 Antigene: qualsiasi molecola che, introdotta nell’organismo, è in grado di evocare una risposta umorale, cioè la

formazione di anticorpi, e/o una risposta cellulo-mediata dell’immunità specifica o aspecifica (macrofagi). Un

antigene può essere anche di grandi dimensioni, ma la parte che interagisce con le immunoglobuline è sempre una

piccola parte di questa molecola, sono pochi amminoacidi, pochi zuccheri, una piccola parte dell’antigene che si

chiama epitopo

 Epìtopo: determinante antigenico. Porzione dell’antigene che si lega alle immunoglobuline o ai recettori dei linfociti

T. Può essere nelle infezioni naturali spontanee da patogeni, una proteina, una piccola sequenza di aminoacidi o di

polisaccaridi, glicoproteine, glicolipidi. In altre condizioni, in alcune malattie autoimmuni, anche il DNA può essere

una molecola in grado di far produrre anticorpi. Nel LES (malattia autoimmune molto grave), lupus eritematoso

sistemico, ci sono anticorpi anti DNA. Malattia autoimmune significa che il S.I. si rivolta contro se stesso.

Alcuni farmaci, piccole molecole organiche, possono dare reazioni avverse, che nel linguaggio corrente vengono dette

reazioni allergiche/reazioni avverse ai farmaci.

La cellula B a riposo che ha già fatto il suo percorso maturativo nel midollo, che ha già esposto sulla sua membrana le

IgM recettoriali e viaggia nel sangue, finché nel linfonodo (organo linfoide secondario, la polpa bianca della milza o nel

M.A.L.T) potrebbe incontrare un batterio e interagire con esso, se i suoi recettori sulla membrana sono specifici per quel

batterio, lo riconoscono, la cellula si attiva e diventa plasmacellula. È una cellula diversa dal linfocita di partenza, perché

non ha immunoglobuline recettoriali, infatti non le servono, dato che il riconoscimento è già avvenuto. Ha, invece, la

capacità di produrre grandi quantità di immunoglobuline, ma di secernerle all’esterno, cioè ha la capacità di produrre

anticorpi. Ovviamente gli anticorpi secreti dalla plasmacellula che deriva dal linfocita B sono della stessa identica

specificità delle immunoglobuline recettoriali, se così non fosse sarebbe una cosa molto stupida.

Nella nostra vita, incontriamo moltissimi patogeni, molto diversi fra loro. Immaginiamo che il nostro S.I. sia in grado di

organizzarsi in modo da produrre linfociti B tutti diversi ognuno dagli altri che abbiano ognuno una diversa specificità in

modo da coprire tutta la diversità dei patogeni con cui nella vita entriamo in contatto. Se noi entriamo in contatto con

milioni di patogeni, dobbiamo avere un repertorio di linfociti B e quindi di recettori B, così profondamente diversi in

modo da essere già attrezzati in partenza con linfociti B specifici per quel patogeno. Il repertorio dei Linfociti B è

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vastissimo, si parla di un ordine di grandezza di 10 . Dieci miliardi di linfociti B diversi per la loro specificità. Il

patogeno troverà dei linfociti per lui specifici. Il linfocita B specifico che intercetta il patogeno si chiama selezione

clonale (consiste nel fatto che, se noi ci avvantaggiamo nell’avere già un repertorio di linfociti B tutti diversi, poi, a

seconda del patogeno che entrerà, questo troverà sicuramente la cellula specifica per esso), dopodiché abbiamo bisogno

di un'espansione clonale, per avere una proliferazione di quel tipo di linfociti B.

IMMUNOGLOBULINE:

Le immunoglobuline, cioè gli anticorpi, sono fatte da 4 catene polipeptidiche, di cui due catene pesanti (semplicemente

perché sono più lunghe) uguali tra loro e due catene leggere uguali tra loro che formano una Y. La diversità anticorpale è

data da regioni variabili dette:

 FAB: fragment antigen binding, frammento che lega l’antigene.

 FC: frammento cristallizzabile, regione in grado di interagire con cellule immunitarie ed infiammatorie come

macrofagi e, nel caso delle IgE, con recettori espressi dai mastociti e dai basofili FC.

Abbiamo due tipi di Ig:

 Immunoglobulina di membrana: adesa alla membrana della cellula se svolge il ruolo di recettore, con amminoacidi

lipofili (5/6 amminoacidi molto lipofili) che consentono l’attacco allo strato lipidico dei fosfolipidi della membrana

plasmatica.

 Immunoglobulina anticorpale: non ha sequenze di coda lineari che servono per l’ancoraggio alla membrana, per il

resto sono uguali a quelle di membrana.

Le classi o isotopi si distinguono sulla base della catena pesante. Le catene pesanti sono indicate con lettere greche, che

corrispondono a quelle latine. IgG γ 1-4 (gamma), IgM μ (miu), IgD δ (delta), IgA α 1-2 (alfa), IgE ε (epsilon). Le catene

leggere, invece, sono solo di due tipi, o κ (kappa) o λ (lamda), sempre uguali due a due nella stessa molecola e sempre

uguali nella stessa cellula (nel senso che ogni linfocita B può avere un numero immenso di molecole sulla membrana e

queste sono sempre uguali). Questo conferisce monospecificità, ogni linfocita B è specifico per un antigene, quindi

elevata selettività e specificità conferita ai linfociti B dalle catene leggere delle Ig. Bisogna dire che le immunoglobuline

recettoriali sono sempre monomeriche, invece le immunoglobuline secretorie, cioè gli anticorpi possono essere sia

monomerici che polimerici, infatti le IgM sono molecole pesantissime, dei pentameri cioè con struttura di base ripetuta 5

volte e tenuta insieme da proteina detta catena J (=joint, unione). Anche le IgA possono essere monomeriche, più

abbondanti nel sangue, e dimeriche, abbondanti nelle mucose.

BCR: B-Cell Receptor

Il cuore del BCR è l’immunoglobulina, la parte cruciale, e poi gli amminoacidi idrofobici che servono per l’ancoraggio

alla membrana. Quello che va messo in luce è che la regione centrale del BCR cioè l’Ig, ha un bisogno forsennato di altre

due coppie di proteine Ig-α e Ig-β. Quando si lega l’antigene, deve attivarsi un segnale, il signal trasduction (la

trasduzione del segnale). Il segnale è dato dall’antigene e poi con un apparato sotto-membranario per comunicare

informazioni all’interno della cellula, al nucleo in ultima istanza, e queste proteine sono molto importanti nel signal

trasduction. Infatti, protrudono nel citoplasma e hanno delle sequenze particolari di tirosina che costituiscono degli

interruttori. La fosforilazione/defosforilazione delle tirosina (è un amminoacido cruciale) è segnale di

accensione/spegnimento di meccanismi.

Che tipo di legame è il legame tra antigene e anticorpo?

È un legame chiave serratura, cioè monospecificità (tra serratura e chiave) della relazione strutturale tra anticorpo ed

epitopo. Non è un legame stabile, non covalente, ma dinamico, di attacca-stacca, forze di Van der Walls, legami

elettrostatici, legami a idrogeno, quindi legami reversibili, non covalenti. Possiamo quantizzare la forza di questo

legame?

 Affinità: forza del singolo legame. Quando si parla di affinità per ormone e ligando, fattore di crescita e ligando

ecc… indica la forza di un legame nel nostro caso la forza con cui questa regione dell’anticorpo lega l’epitopo. Gli

anticorpi sono tanto più efficaci quanto maggiore è l’affinità.

 Avidità: forza del legame complessiva. Il numero potenziale di legami che può fare l’anticorpo con l’epitopo.

Talvolta l’affinità di un singolo legame è bassa, ma la forza di legame complessiva è rilevante. Molte singole

interazioni, anche a bassa affinità, singolarmente possono produrre un'interazione globale complessiva ad alta

avidità. Se un legame singolo è a bassa affinità, diamogli un valore adimensionale di 1, in una IgM pentamerica in

cui al massimo 10 epitopi possono legarsi, l’avidità non sarà 1x10=10, ma sarà 1x10=15, 20…. L’avidità aumenta

rispetto all’affinità, non aritmeticamente, ma geometricamente.

Succedono una serie di cambiamenti detti ricombinazione somatica. Questi geni vengono modificati casualmente.

Durante la maturazione nel midollo emopoietico, prima dell’incontro con l’antigene, in questa preparazione preventiva

nei geni che dovranno trascrivere e codificare per le Ig, succedono una serie di complessi riarrangiamenti genici casuali

nei loci delle Ig che prendono il nome di Ricombinazione somatica. Il risultato di questa ricombinazione somatica darà la

produzione di tanti geni diversi che daranno tante proteine diverse, proteine delle Ig (immunoglobuline) in ogni linfocita

B, perché dobbiamo avere un numero di immunoglobuline molto ampio. Ricombinazione somatica quindi vuol dire che,

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se noi vogliamo che ogni linfocita B faccia un tipo di proteina, e vogliamo 10 tipi di proteine tutte diverse, allora

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dobbiamo pensare che nel genoma di ogni linfocita B ci devono essere 10 geni diversi, per cui ogni gene ne farà uno.

Questo non è possibile, perché ogni gene dovrebbe fare esclusivamente questo, non ci sarebbe abbastanza materiale

genico, allora la natura ha inventato un sistema furbissimo per cui, anziché avere mille geni tutti diversi che producono

mille proteine tutte diverse, ci sono dei segmenti genici organizzati in famiglie che danno, a seconda della

ricombinazione casuale che hanno subìto, sequenze geniche diverse che poi daranno immunoglobuline diverse.

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Regioni variabili delle Ig diverse in ogni linfocita B → Enorme repertorio immunoglobulinico circa 10 , 10 → Ogni

linfocita B esprime Ig di una sola specificità antigenica e con la stessa catena leggera → Da queste catene di frammenti

genici, si ottengono tantissime sequenze casuali tutte diverse tra loro che codificheranno Ig tutte diverse tra loro.

Se noi vogliamo avere 100 collane diverse, possiamo comprare 100 collane diverse e spendere tanto, oppure comprare

grani diversi e mescolarli, i nostri segmenti genici, facendo diverse combinazioni, che la natura le fa casualmente. Questa

ricombinazione somatica è casuale, essendo casuale, le immunoglobuline che vengono fuori da questa casualità è

possibile che siano proteine che riconoscono il self, perché è casuale, non è una probabilità remota, è una certezza,

pertanto da questa casualità che, da un parte ci piace, perché ci fa interagire con tutti i patogeni, dall’altra ci farà avere

delle sequenze immunoglobuliniche che saranno in grado di agire con il self e quindi provocare malattie autoimmuni.

Cosa si può fare? Dentro il midollo, durante la maturazione, prima ancora che la cellula scappi fuori dal midollo e vada

nella periferia, si mette in atto la tollerizzazione, cioè i linfociti B maturandi che stanno facendo il rimaneggiamento

genico, alla fine di questa maturazione espongono un’immunoglobulina (ogni linfocita espone numerose copie di Ig tutte

uguali tra loro, ma tutte diverse da quelle di una cellula accanto ), queste cellule le dobbiamo vagliare, controllare, una

per una e nel caso -certo- in cui quella data cellula B mostri di gradire particolarmente le molecole del midollo, cioè le

molecole self, quella cellula la dobbiamo eliminare. Quelli che la fanno franca devono essere solo quelli che non

riconoscono il self. Per cui avviene il meccanismo di tolleranza centrale nel midollo osseo.

TOLLERANZA CENTRALE DEI LINFOCITI B:

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Nell’enorme repertorio recettoriale (<10 ), si eliminano o disattivano i linfociti potenzialmente autoreattivi. Nel midollo

osseo, se c’è reattività verso proteine autologhe (self) abbiamo tre possibilità:

 Delezione clonale per apoptosi

 Anergia clonale: non vengono eliminate, ma pur riconoscendo il self non agiscono, prive di energia, spegnimento

funzionale.

 Re-editing recettoriale: modifichiamo qualcosa nel recettore. Questi meccanismi casuali sono guidati da enzima

RAG 1 e 2, complesso enzimatico che controlla tutto il processo (ricombinasi). Quando il recettore è fatto e noi

vagliamo quella cellula e vediamo che il recettore è autoreattivo, la cellula riattiva le ricombinasi che riattiva la

ricombinazione solo per la catena leggera, nella speranza che il nuovo recettore sia migliore. È una possibilità in più

che diamo a quella cellula.

La vulnerabilità di ogni persona può essere quindi differente. Se la tolleranza centrale non funziona, in ogni caso c’è

quella periferica, quindi se qualcosa non dovesse funzionare a livello intramidollare, anche in periferia potremmo fare

delezioni o anergie. Individui che hanno inefficienze di tolleranza periferiche e centrali potranno sviluppare malattie

autoimmuni in età adulta.

MATURAZIONE:

Avviene nel midollo osseo seguendo queste fasi:

1- Cellula staminale pluripotente: dalla quale originano tutte le cellule del sangue

2- Progenitore linfoide: la cellula staminale pluripotente prende una strada differenziativa e diventa un progenitore

linfoide

3- Pro-B: il primo progenitore linfoide che ha preso la strada del B si chiamerà pro-B, che non ha BCR, non ha

recettori di membrana, non ha competenza immunologica, perché il genoma si sta rimaneggiando attraverso la

ricombinazione somatica

4- Pre-B: la fase successiva è pro-B→pre-B che ha già completato i riarrangiamenti genici riguardanti le catene

pesanti, belle e fatte di isotipo μ (miu) associate a catene leggere provvisorie sostitutive di quelle definitive,

invarianti, uguali per tutti gli individui, solo provvisorie.

5- Linfocita immaturo:qui le catene pesanti e leggere sono pronte, a questo punto abbiamo tutti gli ingredienti per fare

una prima immunoglobulina, il linfocita B espone IgM complete, sulle quali viene fatta la tollerizzazione centrale

intramidollare. Il linfocita B esce, va in circolo e può completare la sua maturazione nei linfonodi, se necessario, e

assumere altre immunoglobuline IgD nei linfonodi e subire un’altra tollerizzazione

6- Linfocita B maturo: si caratterizza per avere sia IgM di membrana che IgD, la regione variabile sarà monospecifica

perché sia IgM o IgD, le regioni variabili che subiranno cambiamenti saranno sempre le stesse.

ATTIVAZIONE:

Quando i linfociti B sono maturati e sono stati controllati una per una, qualcuno è sopravvissuto. Abbiamo 4 possibilità.

Il 5% sopravvive, l’85-90% muore (per apoptosi, delezione, anergia). La stragrande maggioranza muore. Per questo il

midollo osseo è il tessuto a più rapido turn-over perché deve produrre tantissime cellule del sangue, poi di queste

tantissime muoiono, quindi è un tessuto a rapido rinnovamento. Questo fa comprendere che quando c’è una terapia

antitumorale che ha l’obiettivo di colpire le cellule tumorali in attiva proliferazione, che proliferano in modo

incontrollabile, ci sono farmaci antineoplastici che impediscono questa proliferazione molto efficaci se non fosse per il

fatto che non possiamo usarli a concentrazioni elevate perché altri tessuti fisiologicamente proliferanti subirebbero effetti

collaterali quali depressione midollare, che porta a una pancitopenia.

I linfociti maturi arrivano ad un linfonodo, entrano attraverso l’arteriola del linfonodo, attraversano il vaso e si portano

proprio nel parenchima del linfonodo, dove è possibile che sia sopraggiunto un patogeno, un antigene. Se questa cellula

naive che è entrata incontra un patogeno per cui essa è specifica, si attiva. A questo punto si seguono queste tappe:

1. Espansione clonale: intensa proliferazione. Questa espansione clonale, dal punto di vista istologico, si concretizza

nella (1) produzione di un piccolo focolaio primario che impiega 1-2 giorni a formarsi che si sposta nella corticale

del linfonodo (2 ) e forma il centro germinativo in cui la proliferazione è maggiore, (3) dopo 4-7 giorni, quando si è

formato il centro germinativo, ci sentiamo il linfonodo, diventa palpabile con associata dolenzia. Una risposta

immunitaria sta lavorando, è un segno positivo. Altra cosa è una tumefazione linfonoidale di natura non

immunologica, che potrebbe essere il segno di un linfoma.

2. Differenziazione: una volta intercettato l’antigene, i linfociti B diventano plasmacellule, cellule secernenti anticorpi.

Le cellule immunitarie non sono mai ferme, né dal punto di vista geografico né dal punto di vista cellulare, perché

differenziano. Solo per gli antigeni di natura proteica T-dipendenti avviene che i B interagiscono con i linfociti T, in

particolare TFH follicolari e questa interazione è molto utile per la risposta immunitaria, perché, per questi antigeni

proteici, il linfocita B che ha interagito con l’antigene, lo ha manipolato, interagisce con i TFH e, non solo si

formano le plasmacellule grazie al B, ma si può trasformare anche in cellule della memoria che ci proteggono per

tutta la vita autorinnovandosi e durando moltissimo tempo. Un antigene proteico dà, quindi, un tipo di risposta più

sofisticato. Ci sono anche altri due vantaggi: la maturazione dell’affinità, nel senso che gli anticorpi migliorano

l’affinità quando i linfociti B sono potenziati da linfociti TFH adiuvanti. E, se interagiscono, possono fare il cambio

di classe, cioè la produzione di un isotipo di Ig. Quindi le prime Ig che troviamo sui recettori dei B sono IgM e IgD

che sono i primi isotipi recettoriali secreti, cioè anticorpi. Poi c’è una risposta secondaria fatta da cellule della

memoria in cui le Ig saranno IgG, IgA, IgE, che hanno funzioni diverse e potranno sconfiggere meglio l’antigene.

Plasmacellule → con antigeni proteici T-

dipendenti

Plasmacellule, Cellule della memoria, Cambio di

classe, Maturazione di affinità Terza lezione

Ci sono due modalità di attivazione dei linfociti B:

I. Risposta primaria: usa i linfociti B naive, che rispondono più lentamente e producono anticorpi solo di tipo IgM e

hanno affinità iniziale relativamente bassa.

II. Risposta secondaria: anziché linfociti B naive freschi di maturazione, in questo secondo caso vengono usati linfociti

B della memoria. Questo apporta un vantaggio, perché anticorpi a funzioni diverse hanno tre vantaggi:

 Vantaggio quantitativo: la quantità di anticorpi prodotta è maggiore

 Vantaggio temporale: la risposta è più veloce e poi

 Vantaggio qualitativo: da una parte vengono prodotte Ig di diverso isotipo, quindi IgM nella risposta primaria,

ma IgG, IgA, IgE nella risposta secondaria e inoltre sono Ig ad affinità maggiore, anticorpi di diverso tipo hanno

funzioni effettrici diverse

In termini pratici vuol dire che per alcune malattie virali tipiche dell’infanzia, una volta ammalatici in età prescolare di

una certa malattia virale, siamo protetti per tutta la vita, perché, anche se dovessimo rientrare in contatto con lo stesso

virus, ci avvaliamo di cellule B della memoria che agiranno molto prima del patogeno. È il concetto del vaccino,

finalizzato a stimolare nel nostro organismo cellule della memoria. Solo così ci possiamo considerare immunizzati verso

una specifica malattia infettiva per tutta la vita.

La localizzazione degli anticorpi è nel plasma, le concentrazione plasmatiche sono:

 IgM → 1,5

 IgD → 0,04

 IgG → 13,5

 IgA → 2,1

 IgE → 0,0003, inoltre sono responsabili delle risposte allergiche, in un individuo normale sono poco rappresentate,

aumentano in soggetti allergici e questo ci permette diagnosi di atopie

Le funzioni effettrici degli anticorpi dipendono da regioni distinte dell’anticorpo: la FAB può legare

contemporaneamente due epitopi, due antigeni e neutralizzarli. La FC è molto importante per permettere a certe Ig di

spostarsi dal sangue ai tessuti e raggiungere delle sedi anatomiche normalmente non accessibili e interagisce con cellule

o anche con molecole del SI immunitarie per distruggere definitivamente l’antigene. Le IgG possono essere trasportate in

tessuti infettati uscendo dal torrente circolatorio, un passaggio molto importante in gravidanza. Le IgG della madre

durante i 9 mesi passano per via transplacentare, solo queste passano dal circolo materno al feto attraverso la placenta

(immunità passiva naturale). Per fare questo trasferimento, la IgG usa un recettore specifico che si chiama FCR-B o

FCR-N dove N sta per neonatale, proprio perché abbonda su cellule della placenta.

Cosa succede durante gravidanza?

Al momento in cui il neonato esce dalla pancia, la sua concentrazione plasmatica di Ig ha raggiunto 100, paragonabile

alla concentrazione plasmatica di IgG della madre, perché sono passate le IgG materne. Inizia la produzione autonoma

intorno a un anno di vita, infatti il SI alla nascita non è ancora competente. Il passaggio di IgG materne fornisce

competenze immunitarie e durano finché non si degradano. Il neonato prematuro, il settimino, ha tanti problemi nel finire

lo sviluppo di tutti i suoi organi e apparati. Nel settimino mancano due mesi per maturare il suo SI che comunque già a 9

mesi non sarebbe stato perfettamente funzionante. Gli sono venuti a mancare due mesi in pancia fondamentali per il

grosso del passaggio delle IgG materne trasferite passivamente, quindi la sua concentrazioni di Ig è minore a un bambino

nato a termine. Pertanto c’è un periodo nel bambino nato a termine che è più protetto all’inizio perché è protetto dalle

IgG materne fino ai 4-5 mesi. Poi quando queste cominciano a degradare, c’è un periodo finestra in cui il neonato è

vulnerabile. Può giocare un ruolo importante in questo periodo l’allattamento al seno, importante in questo senso perché

passano anche le IgA e in parte IgG. C’è per questo una grande rivalutazione dell’allattamento naturale, che invece per

anni è stato svalutato. La medicina va a ondate, è brutto parlare di moda, ma ci sono delle scuole di pensiero. Ad

esempio, la rimozione delle tonsille: oggi si tende a conservarle il più possibile, valutando con attenzione il bilancio

costi-benefici, visto che madre natura ce l’ha messe. Certe cose date assodate poi possono cambiare sulla base delle

notizie scientifiche che si aggiornano e sulla base di interessi meno puliti della ricerca, di tipo economico.

FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI ANTICORPI:

 Neutralizzazione: consiste solo nell’uccidere o inattivare il patogeno o parte di esso, non di eliminarlo. Si possono

neutralizzare:

 Tossine batteriche: esotossine, proteine secrete dai batteri che possono essere tossiche e far danni, gli anticorpi

si legano a queste tossine e gli impediscono di essere captate dalle nostre cellule ed essere internalizzate e quindi

di esplicare la loro azione lesiva nociva:

 Tossina del tetano, blocco dei neuroni inibitori e contrazione muscolare cronica

 Difterite, inibizione sintesi proteica

 Colera, antrace, botulino, pertosse, scarlattina…

 Batteri: rivestendoli di anticorpi per cui non si potranno legare a delle particolari molecole di superficie della

nostra cellula che avrebbero fatto da esca per quel batterio. Gli anticorpi contro le adesine bloccano la

colonizzazione e la diffusione dei batteri, ne impediscono la colonizzazione nei tessuti. Parimenti si può

neutralizzare un virus, un parassita cellulare obbligato, pericoloso quando entra e inserisce il genoma nella

cellula ospite. Una particella virale rivestita da anticorpi non aderirà più alle nostre cellule.

La neutralizzazione previene il danno della cellula bersaglio, ma non è in grado di per sé di eliminare l'antigene.

Devono entrare in gioco cellule effettrici:

Fagociti (neutrofili,monociti,macrofagi)

o Eosinofili

o Cellule NK (Natural Killer)

o

Abbiamo, a questo punto, tre protagonisti: l’antigene, l’anticorpo e la cellula effettrice. L’antigene e l’anticorpo formano

l’immunocomplesso. Come fa la cellula effettrice ad intercettare l’immunocomplesso? Le cellule effettrici avranno

recettori che riconoscono le Ig e si possono legare al frammento FC dell’immunoglobulina. Questi recettori si chiamano

l’FC receptor e si distinguono in base alla lettera greca: L’FC–α-receptor legherà le IgA. È un modo con cui una cellula

molto rudimentale riesce ad intercettare ancora meglio un antigene riconoscendo anticorpi legati sull’antigene, cioè

immunocomplessi.

 Opsonizzazione: quando questo riconoscimento avviene, c’è l’opsonizzazione, ovvero il macrofago potrà svolgere la

fagocitosi molto più efficacemente. Il rivestimento di antigene solubile o corpus colato facilita la rimozione tramite

fagocitosi. I batteri capsulati sono i più difficili da neutralizzare dal macrofago perché meno riconoscibili. La

fagocitosi consiste essenzialmente nella internalizzazione del batterio, da cui originerà una vescicola chiamata

fagosoma che si fonderà con i lisosomi e le proteasi contenute lo degraderanno. Le opsonine migliori sono le IgG, in

particolare le IgG di sottoclasse 1. L’opsonizzazione facilita la fagocitosi operata da monociti/macrofagi e neutrofili:

facilitano il riconoscimento, l’inglobamento e la degradazione di patogeni rivestiti da anticorpi.

 ADCC: antibody dependent cell-mediated cytotoxicity. Citotossicità significa che qualche cellula soccombe. Cellula

mediata significa che questa funzione la fa un’altra cellula. Anticorpo dipendente significa che si avvale del

contributo di anticorpi. Consentono la citotossicità. Questa funzione è particolarmente importante per i linfociti NK

natural killer, i più grandi del B e del T, che usano soprattutto questo meccanismo per uccidere cellule umane

rivestite da IgG che siano state infettate da virus e da altri patogeni intracellulari. Quando noi stiamo subendo

un’infezione virale, l’unico modo è sacrificare quelle cellule, perché il virus è un parassita intracellulare obbligato.

Cercano di distruggere anche cellule tumorali, ma sono anche le stesse responsabili, insieme ad altri meccanismi, di

cellule provenienti da trapianto eterologo, e di cellule autologhe (autoimmunità).

Le NK non sono fagociti: il macrofago uccide all’interno della sua stessa cellula, invece la NK, detto anche grande

linfocita granulare, è provvisto di granuli con sostanze tossiche che si lega alla cellula bersaglio riversando il contenuto

dei granuli sulla cellula mandandola incontro all’apoptosi. I macrofagi fanno da spazzini eliminando il cadavere, la

cellula morta. I granuli non sono tossici per il macrofago perché vengono da lui rivestiti in una vescicola, non troviamo

tracce nel citosol, la vescicola va nel lisosoma e le proteasi degradano tutto. Il macrofago viene danneggiato nella

tubercolosi, normalmente no. Citotossicità delle NK

Esocitosi dei granuli → morte (apoptosi) della cellula bersaglio

1 )L’anticorpo lega gli antigeni sulla superficie della cellula bersaglio

2) I recettori Fc sulle cellule NK riconoscono l’anticorpo legato all’antigene

3) Il legame contemporaneo dei recettori Fc induce la citotossicità delle cellule NK

4) La cellule bersaglio muore per apoptosi

Altra cellula importante che utilizza il meccanismo della ADCC è l’eosinofilo, una delle tre classi di granulociti.

L’eosinofilo è molto importante, perché attacca ed elimina parassiti sia unicellulari, i protozoi, ma anche pluricellulari,

tipo i vermi, sono la difesa principale contro infestazioni da parassiti intestinali. Patologie rare nei nostri posti, stanno

tornando in auge nei nostri ospedali a causa dei flussi migratori. I bersagli fisiologici degli eosinofili sono protozoi

unicellulari e invertebrati pluricellulari (elminti o artropodi). Un verme, parassita di grosse dimensioni, che abbia evocato

una risposta anticorpale (IgE in caso di parassitosi), farà arrivare l’eosinofilo, che è molto più piccolo e quindi non potrà

certo una cellula mangiare un organismo pluricellulare. L’eosinofilo è dotato di recettori FC-ε-R (epsilon) e riconoscerà i

frammenti FC delle IgE che hanno rivestito il verme. L’eosinofilo può riversare sul parassita il contenuto tossico per il

parassita di numerosi suoi granuli, infatti si chiamano granulociti proprio perché dotati di granuli tossici per il patogeno.

Quando c’è un’allergia, noi possiamo avere in un'analisi del sangue un aumento di IgE e anche un aumento di eosinofili.

Quando c’è una parassitosi, noi possiamo vedere un aumento delle IgE e un aumento degli eosinofili allo stesso modo,

quindi ci vorranno altri esami per discriminare queste condizioni: ad esempio, un paziente con questi parametri

starnutisce tutto il giorno, mentre uno con gli stessi parametri riporta coliche intestinali.

 Attivazione del complemento: è l’ultima funzione delle cellule effettrici. Il complemento può essere attivato con tre

modalità. Nella via classica di attivazione, i principali attivatori del complemento sono i complessi immuni antigene-

anticorpo: ciò significa che il complemento partecipa, potenziandoli, anche a fenomeni innescati dall’immunità

specifica. Quando si verifica un’infezione si attiva il complemento.

CARATTERISTICHE DEL COMPLEMENTO

 Proteine plasmatiche di sintesi epatica (una 20ina di cui 9 entrano nella cascata di attivazione)

 Secrete nel sangue in forma inattiva (grazie a inibitori come l’inibitore di C1, C1-INH)

 Attivate a cascata per proteolisi di un componente che viene spezzato in due frammenti

 Ogni componente attivato forma 2 frammenti: (b) grande che prosegue la cascata enzimatica (a) piccolo

solubile

 Attivazione nel sangue e tessuti.

RUOLO IMMUNOLOGICO DEL COMPLEMENTO → funzione opsonizzante; pro-infiammatorio

FUNZIONI DEL COMPLEMENTO

 C3b, C4b → si fissano sulla superficie del patogeno → opsonizzano → riconosciuti da fago tramite

recettori → fagocitosi

 C5a, C3a, C4a → mediatori infiammazione anafilatossine → mediano il rilascio di istamina → mediano

la diapedesi di leucociti: nella sede della flogosi dobbiamo far arrivare più cellule bianche possibile per

arginare l’infezione → Chemiotassi di monociti e neutrofili: frammenti chemiotattici richiamano nella

sede dell’infezione monociti che maturano a macrofagi entrando nei tessuti e richiamano anche i

granulociti neutrofili. Questi sono i tre elementi fondamentali dell’infiammazione.

 C5b+C6+C7+C8+poli-C9 → MAC → Lisi del patogeno

“Attivato” vuol dire che viene tagliato e questo taglio porta ad attivazione del complemento. La cascata del complemento

è molto complicata.

La via classica si ha quando una proteina C4 viene attivata, quindi spezzata in due peptidi, proteolizzati, uno con la (a) e

uno con la (b). Da ogni elemento del complemento se ne formano due più piccoli con funzioni diverse. Alcuni restano

nella cascata enzimatica, altri restano liberi solubile nel sistema e svolgono altre funzioni.

Alcuni frammenti del complemento hanno una funzione opsonizzante, cioè che rivestono il patogeno e questo consente

un più efficace riconoscimento da parte dei fagociti, quindi abbiamo Ig opsonizzanti, ma anche frammenti del

complemento opsonizzanti, allo scopo di migliorare la fagocitosi. Così come abbiamo detto che il fagocita è provvisto di

recettori per la regione FC dell’anticorpo, così il fagocita è provvisto di recettori per questo frammento del complemento.

Per cui con tutti questi frammenti di complemento addosso al patogeno, questo verrà riconosciuto meglio dai fagociti. I

frammenti del complemento C5, C6,C8, si mettono insieme a molte molecole C9 e formano un complesso

macromolecolare di una quindicina di molecole a formare il MAC, complesso di attacco alla membrana. Il MAC si

piazza sulla membrana del batterio creando un foro nella membrana attraverso cui come in un imbuto entrano acqua e

soluti e quella cellula batterica è destinata a morire per lisi osmotica. È un efficace meccanismo battericida. Questi tre

frammenti derivanti da altri, C5a , C3a, C4a promuovono l’infiammazione. L’infiammazione è una risposta di difesa

verso numerosi stimoli nocivi, prevalentemente infettivi. Anche una botta al braccio, un trauma meccanico, può

stimolare un processo infiammatorio, così come un’ustione o un’esposizione a bassissime temperature. Il complemento

collabora nell’innesco dell’infiammazione proprio grazie a questi tre frammenti, detti anafilotossine pro-infiammatorie,

perché promuovono il rilascio di istamina da cellule che ne contengono grande quantità all’interno dei loro granuli: i

mastociti. Mediano la capacità dei globuli bianchi di attraversare il vaso e di portarsi dal lume del vaso al tessuto negli

spazi intercellulari, funzione fondamentale per far arrivare più strumenti di difesa possibile alla sede flogistica. Sono

anche frammenti chemiotattici, perché richiamano monociti che diventano macrofagi e granulociti neutrofili. Quindi il

complemento ha, oltre ad un ruolo immunologico stretto, un importante ruolo pro-infiammatorio.

Un altro comparto dell’immunità specifica sono i linfociti T (t timo). I linfociti T hanno un sacco di cose in comune

con i linfociti B. Il recettore per l’antigene dei linfociti T si chiama TCR (T-Cell Receptor). Ha la struttura simile a un

pezzo di immunoglobulina, nel senso che è fatto da due catene, una α e una β, una parte variabile che lega l’antigene e

poi amminoacidi idrofobici che ancorano il recettore alla membrana. Il TCR è un recettore molto complicato formato dal

core, che è la parte centrale che riconosce l’antigene grazie a proteine α e β poi ci sono un sacco di altre proteine

ancillari, proteine ε-δ, proteine ε-γ e proteine ζ (zeta). La gran parte dei linfociti T si dicono a TCR α-β, perché il TCR è

costituito da una catena α e una catena β, e una piccola quantità di linfociti a TCR γ-δ (5%). Un’altra analogia è che c’è

una regione variabile e una regione costante. Anche il TCR è formato da riarrangiamenti genici, ma invece che nel

midollo, la maturazione è intratimica. Quindi anche il TCR come il BCR ha un repertorio variabile. In comune hanno il

fatto che ogni TCR è specifico per un antigene e ogni clone di cellule B o T esprime un solo tipo di recettore, quindi

hanno in comune la monospecificità. TCR vs BCR

Analogie

 Struttura simile al frammento Fab delle Ig

 Prodotto da riarrangiamenti genici

 Altamente specifico per Ag

 Ogni clone T esprime un solo tipo di recettore

Differenze

 Non riconoscono molecole extracellulari intatte, ma solo frammenti peptidici “presentanti” l’antigene da

altre cellule umane, APC (antigen presenting cells), ruolo di internalizzare Ag, neutralizzarlo, frammentarlo

in peptidi, associarli a molecole apposta per portare il complesso sulla superficie della membrana, in questo

modo l’APC espone l’antigene, non integro, ma associato, per il linfocita T

 Mentre il BCR riconosce qualsiasi tipo di antigene (proteine, acidi nucleici, polisaccaridi, farmaci), il TCR

riconosce solo frammenti peptidici, solo proteine, ma non intere. Hanno bisogno di cellule APC che facciano il

lavoro preliminare, mentre il linfocita B può riconoscere l’antigene direttamente.

 Mai secreto

 Mentre Ig possono essere di membrana e poi quando secrete anticorpo, il TCR è solo recettore.

Il prototipo della cellula presentante l’antigene (APC) è il macrofago. Il macrofago internalizza l’antigene. Come

avviene il riconoscimento dell’antigene? L’antigene internalizzato viene disgregato, dentro la cellula viene associato a

molecole MHC e una volta che queste molecole MHC hanno accolto il peptide dentro la cellula, l’antigene allora viene

portato sulla superficie cellulare e la cellula diventa un banchetto che espone la merce, espone sulla membrana l’antigene

da riconoscere. A questo punto arriva il linfocita T che riconosce contemporaneamente l’antigene e l’MHC, che sono lì

apposta per presentare l’antigene. Questa è una differenza fondamentale tra B e T. Riconoscono brevi peptidi. La

degradazione intracellulare di chiama processazione. Dentro la cellula APC, questi antigeni processati vengono associati

a molecole MHC, e poi esposti sulla membrana. A questo punto il linfocita T può agire. Ci sono due tipi di cellule T, in

base al corecettore: CD8 e CD4 rispondono ad infezioni intracellulari e extracellulari. I linfociti con CD8 sono CTL,

citotossici, i CD4 fanno un mestiere diverso, quello dei T-Helper, perché “non si sporcano le mani” ad eliminare il

nemico, ma aiutano a farlo. CD8 e CD4 riconoscono classi diverse di MHC.

 Linfociti T CD8+ positivi o CTL (citotossici): hanno una molecola di membrana CD8, uccidono cellule

infettate da virus previo riconoscimento di molecole MHC-I

 Linfociti T CD4+ o Th (helper): cooperano con altre cell immunitarie ( APC professionali) che a loro volta

possono eliminare i patogeni previo riconoscimento di molecole MHC-II. Macrofagi e linfociti B possono essere

potenziati da Linfociti CD4+ T helper.

Le molecole MHC di classe I (o HLA nell’uomo) si trovano su tutte le nostre cellule, tranne il globulo rosso, quindi su

tutte le cellule nucleate.

Le MHC di classe II si trovano solo su APC professionali: macrofagi, linfociti B e cellule dendritiche.

Meccanismo d'azione Linfocita CD8+ citotossico

1. Linfocita CD8+ incontra un antigene per il quale è specifico

2. Vede grazie a TCR l’antigene legato alle MCH I, quindi è specifico.

3. Si attiva la cellula citotossica

4. Il CD8 si lega a MHC I, il legame specifico viene stabilizzato dal legame tra il co-recettore CD8 che lega di

fianco le molecole MHC di classe I, un legame aspecifico, antigene indipendente.

5. Le molecole che hanno le MHC di classe I hanno tutte il nucleo, quindi sono infettabili e possono essere

intercettate da CD8+ specifici per l’antigene virale e uccise dai nostri citotossici. Quindi la un epatocita o una

cell della faringe infettata da virus avrà esposto le proteine di natura virale con le MHC I che fanno da

bandierina di segnale per i linfociti citotossici che la eliminano, e qui entra il concetto “muore sansone con tutti

i filistei”, perché è naturale che la cellula infetta muoia ma in un economia di sistema va bene, quella cellula

non è più utilizzabile per la replicazione del virus.

Meccanismo d'azione Linfocita CD4+ Th

La cellula CD4 + interagisce con il suo co-recettore CD4 con la classe II delle MHC. Dove sono le MHC di II classe?

Solamente sulle cellule APC professionali, cioè cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B. Escludendo le cellule

dendritiche e puntando la nostra attenzione su macrofagi e linfociti B: quando un macrofago o un linfocita B che ha

internalizzato processato e spezzettato e ripresentato l’antigene con le sue molecole MHC, quando questo complesso

peptide antigenico molecole MHC vengono intercettate da un lifocita T specifico per quell’antigene e questo legame

specifico è rafforzato dal legame aspecifico laterale che non ha niente a che fare con l’antigene ed è mediato dal

recettore cd4, allora il linfocita T si attiva e diventa una cellula aiutante effettrice dei linfocita B. E qui avviene

l’attivazione dei linfociti B, mediata dall’interazione con linfociti T. All’inizio l’abbiamo vista dal punto di vista del

linfocita B, ma il meccanismo è lo stesso, un potenziamento della risposta umorale. Quando questa cellula diventa il

macrofago, il macrofago ne trae vantaggi perché ne viene potenziata la capacità fagocitica. La cd4 non ha un’azione

diretta sull’agente infettivo. Il macrofago ha azione diretta. Anche il linfocita B non come cellula ma grazie agli

anticorpi che produce. Il citotossico invece ce l’ha diretta. Il NK ce l’ha diretta. Le molecole del complemento ce

l’hanno diretto perché fanno il buco di membrana.

TIMO:

Lo sviluppo dei linfociti T avviene nel timo. Derivano da un progenitore linfoide che è lo stesso dei B, solo che questo

terminerà la sua maturazione nel midollo, mentre il progenitore linfoide dei T si sposta dal midollo al timo e prendono il

nome di timociti, perché maturano nel timo. Il timo è un organo linfoide primario nel collo che involve alla fine della

pubertà, all’inizio della giovinezza lo troviamo rimpicciolito e sostituito da tessuto adiposo alla pubertà, rimane un

abbozzo rudimentale; rimane solo una parte del parenchima che garantisce la formazione di linfociti. È un organo

organizzato a loculi. Le cellule che arrivano dal midollo alla zona corticale del timo, dove troviamo timociti immaturi, si

spostano maturando verso la midollare del timo e quindi entreranno in circolo come linfociti T.

Gli obiettivi della maturazione timica sono:

 Acquisire TCR: deve acquisire la competenza immunologica, senza TCR è inutile (funzione condivisa con i B)

 Tolleranza centrale o nei confronti del self: i TCR che vengono fuori dalla ricombinazione genica vanno vagliati,

perché le cellule TCR auto-reattive vanno eliminate (come nei B)

 Acquisire CD4 o CD8

C’è un momento in cui i timociti hanno sia CD3, CD4 che CD8 esi chiamano doppio positivi immaturi, su queste cellule

avverrà una selezione e, contestualmente a questa selezione, il timocita doppio positivo deve perdere uno o l’altro

corecettore CD4+. Non ci sono in periferia linfociti T doppio positivi.

Timocita immaturo (appena arrivato dal midollo) → Pro-T → Pre-T → Selezione positiva (tollerizzazione) → Selezione

negativa (non spiegata) → Linfocita T maturo → Circolo ematico

Così come avviene nel midollo osseo per i linfociti B, oltre il 90% di Linfociti T muore per apoptosi nel timo. Tale

perdita è dovuta complessivamente a riarrangiamenti genici per il TCR non funzionali e selezione (tipo TCR

autoreattivo). Questi linfociti T naive incontreranno l’antigene dentro gli organi linfoidi secondari: linfonodi, milza,

M.A.L.T.

Attivazione dei linfociti T:

Un linfocita T, che sia CD4 o CD8, si attiva solo se il suo TCR riconosce una cellula presentante l’antigene quando

riconosce MHC di classe I o II che accoglie al suo interno un peptide di derivazione antigenica. Questo è il primo

segnale. Questo legame è rafforzato dal corecettore. Interviene sempre nelle risposte immunitarie. Il linfocita T ha

bisogno di un secondo segnale, mediato sempre dal contatto fisico con il linfocita T naive e la cellula presentante

l’antigene e da CD28 e B7. I linfociti T maturi sono attivati da antigeni presentati da APC professionali. Le APC

professionali forniscono il secondo segnale di co-stimolazione: questo segnale co-stimolatorio aumenta circa di 100 volte

la sintesi di IL-2, interleuchina2, proteine, citochine, rilasciate dal linfocita T, segnale autocrino (del tipo “io me la canto

e me la suono”) di proliferazione e differenziazione, cioè il linfocita T passa da essere naive a essere effettrice e quindi

può potenziare il linfocita B e tutto il resto. Quando si attiva cominciano a proliferare, diventano effettrici e linfociti T

della memoria, così come esistono linfociti B della memoria. Saranno quelli che quando il patogeno entra la seconda

volta, saranno veloci ad intervenire.

 Unica opzione effettrice per il CD8+ → CTL= citotossico (raggiungono infezione) → Eliminazione diretta della

cellula infettata da virus, da batteri e protozoi intracitoplasmatici (la cellula infettata muore per apoptosi)

 Invece la CD4 può diventare diverse cose. Ci sono varie sottoclassi: Th1, Th17, Th2…; i linfociti CD4+ Th1 e Th2

sono le principali opzioni effettrici del Th. In realtà le abbiamo già conosciute nel senso che:

 Le Th1, dette infiammatorie, sono quelle che, preferenzialmente, potenziano i macrofagi e, in parte, anche i

citotossici. In generale i CD4+Th1 potenziano la risposta cellulo-mediata di CD8+ e macrofagi.

 Le Th2, dette adiuvanti, potenziano la risposta umorale in quanto rinforzano linfociti B a produrre anticorpi.

In particolare, verso risposte contro parassiti elminti (vermi) e allergeni. Quarta lezione

IMMUNITA’ INNATA O ASPECIFICA:

Tutto cioè che abbiamo visto finora è tipico dell’immunità specifica acquisita, tipica dei linfociti B e T. Ora invece

parliamo dell’immunità innata. Le cellule che presidiano questo tipo di immunità sono:

 Leucociti polimorfonucleati, generalmente Granulociti Neutrofili: sono i più abbondanti; la differenza fondamentale

con macrofagi è la brevità dell’emivita. Muoiono dopo fagocitosi. Quindi, dopo un evento infettivo di natura

soprattutto batterica, non è infrequente trovare neutrofilia, cioè un aumento sostanzioso, significativo, di neutrofili

nel sangue, per cui i tessuti producono delle citochine che stimolano il midollo a produrre nuovi neutrofili. Insieme

ai batteri fagocitati, i neutrofili che hanno finito il loro ciclo vitale formano il pus. Il pus si raccoglie in piccole

cavità, vescicole neoformate come gli ascessi. I batteri del pus sono piogeni, (streptococchi e stafilococchi). In

genere le risposte infiammatorie purulente in cui l’essudato è ricco di pus si verificano in tessuti superficiali

colonizzati da questo tipo di batteri. Un foruncolo cutaneo è un tipico ascesso cutaneo.

 Monociti/Macrofagi: i monociti hanno una scarsa attività fagocitica, maturano nei tessuti. I macrofagi sono presenti

in tutti i tessuti connettivi, particolarmente concentrati nel linfatico, soprattutto in organi linfoidi secondari. Poi

abbiamo macrofagi alveolari (polmoni), cellule di Kapfer (fegato), cellule della microglia (SNC), osteoclasti

(rimuovono e degradano la matrice ossea, azione equilibrata da osteoblasti; se c'è squilibrio laddove prevalgono gli

osteoclasti si ha osteopenia e poi osteoporosi dopo menopausa). I macrofagi hanno vita lunga, contengono lisosomi

(fondamentali per fagocitosi) e possono produrne di nuovi dopo una fagocitosi. I macrofagi fagocitano patogeni di

piccole dimensioni come batteri e virus, ma anche macromolecole di grandi dimensioni, cellule umane danneggiate

o morte, ma non i grossi parassiti. Per fagocitare cellule umane morte, moribonde o danneggiate, si servono di

recettori che riconoscono i DAMS, le grandi categorie di molecole associate al danno cellulare. Sono da considerarsi

“spazzini” dei nostri tessuti. Il potenziamento di macrofagi da parte dei linfociti Th1 avviene grazie al loro

funzionamento da APC. Per essere potenziati devono prendere frammenti peptidici di patogeno degradato

precedentemente, associarli alle loro MHC, presentarli sulla superficie, dopodiché possono essere potenziati.

 Cellule Natural Killer

 Cellule accessorie (cellule dendritiche e di Langherans)

FAGOCITOSI:

1- Riconoscimento tramite recettori di membrana

2- Invaginazione della membrana plasmatica e estroflessioni della stessa

3- Formazione di vescicola → fagosoma

4- Il fagosoma si fonde con i lisosomi → fagolisosoma

5- Degradazione materiale all’interno del fagolisosoma (meccanismi ossigeno dipendenti/indipendenti)

MECCANISMI OSSIGENO-DIPENDENTI: Burst respiratorio

L’enzima che catalizza è NADPH-ossidasi, che sottrae elettroni e utilizza come coenzima ridotto, quindi come fonte di

elettroni, il NADPH che perciò diventa NADP+. Questi elettroni sottratti da questo enzima al coenzima vengono

associati all’O che diventa O -(.), a indicare che è un O che ha preso un elettrone e ci si mette anche il puntino per

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indicare che è un radicale libero. Specie molto instabili, perché hanno un elettrone spaiato negli orbitali più esterni.

Pertanto la molecola risulta molto reattiva nei confronti delle altre, perché cercherà di stabilizzarsi prendendo o cedendo

e-. Questa specie si chiama anione superossido ed è molto tossica per tutte le macromolecole di cui è fatto il patogeno,

inoltre è tossico anche per noi, ma l’evento avviene dentro la cellula fagocitaria nel fagolisosoma. Così come è tossico

H O , perossido d’idrogeno, che attraversa una reazione molto complicata dall’anione superossido all’acqua ossigenata,

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che non è un radicale libero, ma fortemente ossidante. Ha un’azione antibatterica. H O , tramite altre reazioni alle quali

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partecipa il Ferro, può dare la molecola radicale idrossile OH(.), indicata anch’essa con il puntolino. Il Ferro è un

catalizzatore importante, perché è un metallo di transizione (presente in forma ossidata o ridotta, ferrosa o ferrica).

Pertanto, il Ferro, se fosse uno ione libero nelle nostre cellule, risulterebbe dannoso, perciò lo troviamo immagazzinato

in proteine di accumulo come la ferritina, oppure in molecole di trasporto come la transferrina, comunque sotto controllo.

Nel macrofago, inoltre, c’è un enzima, MPO mieloperossidasi, che, usando ioni Cl- e alcune specie radicali

dell’ossigeno, produce lo ione ipoclorito, che conosciamo bene, perché è il principio attivo della candeggina. Lo ione

ipoclorito è anch’esso molto tossico e antibatterico. Quindi, a partire dal complesso enzimatico della NADPHasi e

ossigeno molecolare presente in tutte le nostre cellule, otteniamo molecole tossiche.

MECCANISMI OSSIGENO-INDIPENDENTI:

Sono un armamentario di enzimi e proteine normalmente contenuti in lisosomi, soprattutto idrolasi, che spezzano le

macromolecole di cui è fatto il batterio. Quindi sul materiale ingurgitato vengono riversate idrolasi neutre o acide.

Un’idrolasi è acida quando il suo pH ottimale di azione è basso. Le idrolasi acide sono nucleasi (tagliano acidi nucleici),

proteasi, fosfatasi, glicosidasi (polisaccaridi) e poi una serie di idrolasi neutre che degradano macromolecole che

compongono il patogeno. Poi ci sono altre proteine, come la lattoferrina, che lega il ferro con funzione batteriostatica,

perché batteri, per replicarsi, hanno bisogno del ferro, perciò, eliminando il ferro, si impedisce replicazione batterica. Le

altre componenti delle idrolasi, invece, hanno azione battericida. Tra questi battericidi dobbiamo ricordare il lisozima,

presente anche nella saliva e nelle lacrime, in grado di scindere il peptidoglicano della parete dei batteri e renderla più

suscettibile all’azione degli altri enzimi. Tutto questo avviene all’interno del fagocita. Quando abbiamo parassiti

pluricellulari, tutto questo non è possibile all’interno della cellula fagocitaria.

Il contenuto di enzimi proteolitici viene riversato addosso al patogeno. Risulta danneggiato da idrolasi il nostro tessuto e

anche quello del patogeno. I macrofagi attivati innescano la risposta infiammatoria. Dipende da citochine rilasciate dal

macrofago localmente in sede flogistica. Le più importanti sono interleuchina 6, 1 e TNFα, cioè pirogeni endogeni. Ciò

che le accomuna è la febbre (T° > 37°C, ipertermia febbrile), una tipica risposta sistemica ad una condizione infettiva, e

quindi infiammatoria, consistente in alterazione del centro di regolazione termica dell’ipotalamo. Questo, dietro l'azione

delle citochine, prodotte localmente in una sede flogistica, possono raggiungere il circolo e quindi l'ipotalamo e alzare la

temperatura di riferimento ad una superiore a 37°. Noi abbiamo freddo, perché alzandosi la T° di riferimento

ipotalamico, aumenta il divario tra T° corporea e ambientale, perciò abbiamo brividi (contrazioni asincrone della

muscolatura superficiale cutanea che produce calore, termogenesi), diventiamo pallidi a causa della vasocostrizione

periferica per termoconservazione. Quando la febbre va via, sudiamo molto e abbiamo caldo e sudorazione

(termodispersione). Ci arrossiamo, operiamo profonda vasodilatazione (termodispersione).

INFIAMMAZIONE:

Si tratta di un'aumentata permeabilità vascolare in vasi che normalmente sono impermeabili. Il TNFα media l’aumentata

permeabilità vascolare insieme all’interleuchina 1. Fanno esprimere, quindi, molecole di membrana che avvertono i

linfociti nei dintorni del focolaio flogistico. È opportuno che i linfociti si fermino in sede di endotelio basale attivato e

oltrepassino il vaso per raggiungere la sede dell'infiammazione. L’interleuchina 12 promuove differenziazione dei

linfociti T CD4+ naive in direzione Th1 e produrrà citochine che potenzieranno il macrofago. In particolare, la citochina

che potenzia il macrofago è l’interferone di tipo 2(γ). L’interleuchina 8 dei macrofagi è una citochina che richiama i

leucociti (chemiotassi: una molecola distribuita lungo un gradiente di concentrazione riesce a richiamare altre cellule). I

leucociti capiscono che l'endotelio è infiammato, perché le cellule endoteliali cominciano ad esprimere molecole di

adesione che un endotelio normale non ha (attivazione dell'endotelio, queste molecole interagiscono con i leucociti). Per

cui i leucociti rallentano il flusso, rotolando sulle cellule endoteliali, fino ad arrestarsi ed attraversare il vaso per portarsi

nel focolaio infiammatorio. Questo fenomeno si chiama diapedesi. Nella sede dell’infiammazione arrivano neutrofili,

monociti, NK, linfociti T che aiutano i macrofagi…

CELLULE NATURAL KILLER:

Sono fondamentali nelle cellule antivirali. Derivano dallo stesso precursore emopoietico del linfocita, ma non riarrangia

né TCR né BCR, infatti non ha recettori, ma sono di grandi dimensioni (chiamate anche “grandi linfociti citotossici”),

hanno una grande quantità di granuli tossici nel citoplasma che contengono sostanze tossiche che hanno capacità di

indurre morte cellulare per apoptosi sulla cellula bersaglio infettata prevalentemente da virus. Le cellule NK sono

attivate da interferoni di tipo 1, detti anche α e β, molecole proteiche prodotte dalle stesse cellule infettate da virus come

avvertimento. Gli interferoni stimolano proliferazione e citotossicità delle NK. Tra le NK e i macrofagi c’è una

correlazione, si potenziano a vicenda: il macrofago potenzia NK secernendo Interleuchina 12 e TNF α. A sua volta, la

NK potenzia il macrofago tramite secrezione citochina interferone γ di tipo 2 o interferone immune.

I bersagli delle NK sono sempre cellule umane, che perderemo, che siano infettate da virus o altro, che siano cellule

tumorali o cellule di tessuto trapiantato o perché il soggetto ha una malattia autoimmune.

INFEZIONE VIRALE: titolo virale → concentrazione particelle virali

1- Produzione IFN α e β (stato antivirale) prodotte da stesse cellule infettate, nonché attivazione dei macrofagi che

producono TNFH e interleuchina 12

2- Azione NK → Immunità innata

3- Entrano in gioco Linfociti T citotossici CD8+ che hanno come bersaglio principale cellule infettate da virus →

Immunità specifica

INTERFERONI di tipo 1:

Sono prodotti da cellule infettate da virus con secrezione paracrina. Si rivelano molto utili su cellule non ancora infettate

oppure infettate da poco, perché inibiscono la replicazione DNA virale. Attivano NK potenziandone proliferazione e

citotossicità.

PROCESSO INFIAMMATORIO, FLOGOSI, INFIAMMAZIONE:

Le cause principali dell'infiammazione sono:

 Agenti microbiologici: patogeni come batteri, virus, funghi, parassiti; risposta infiammatoria finalizzata ad eliminare

i patogeni

 Condizione ischemica: carenza di ossigeno per vaso rotto, stenosi; risposta infiammatoria finalizzata a ripulire il

sistema dalle cellule danneggiate

 Agenti fisici: da radiazioni (scottature → lesioni cute dovute a radiazioni UV, eritema solare, lieve e transitorio,

recuperabili; anche da radiazioni ionizzanti, ovvero radionuclidi, oppure da follow out radioattivi o da raggi X

utilizzati in scopi diagnostici o terapeutici in oncologia), da calore (ustioni → contatto con fonti di calore ad alte

temperature oppure da congelamento, risposta molto simile all'ustione, nel congelamento sono interessate le

estremità, perché è molto alto il rapporto tra superficie e volume)

 Agenti chimici: dannose le sostanze molto basiche o molto acide, quindi alcali e acidi

 Sostanze fisiologiche: cristalli di urato (l'acido urico è un metabolita normale del nostro metabolismo proteico, ma in

alcune patologie come la gotta, questi cristalli prodotti in grande quantità si depositano nelle sinovie, provocano

infiammazione, sono molto debilitanti)

 Traumi meccanici: soprattutto se porta a danneggiamento delle cellule

 Reazioni immunitarie: sia autoimmunitarie sia immunitarie verso i patogeni (ipersensibilità)

Le infiammazioni si distinguono in:

 Acute: è un evento che insorge velocemente nel tempo e che solitamente dura poco, qualche giorno; è detta anche

angioflogosi, perché l'infiammazione acuta si può verificare solo nei tessuti vascolarizzati, in quanto i meccanismi

fondamentali sono dovuti ad alterazioni del microcircolo, infatti nell'angioflogosi sono interessati capillari, arteriole

e venule. Sperimentalmente non potremmo mai indurre infiammazione acuta in un tessuto non vascolarizzato. Lo

scopo dell'angioflogosi è di recapitare materiali di difesa di diverso tipo, sia molecole di difesa provenienti dal

sangue sia cellule di difesa, nella sede del danno, pertanto è cruciale il ruolo del microcircolo. Il vaso capillare che

sta dentro il tessuto si mette in attività al fine di far arrivare nella zona infetta materiali solubili plasmatici e cellulari

(diapedesi dei leucociti) per fagocitare, ad esempio, i batteri che sono stati la causa della risposta infiammatoria

protettiva difensiva. Affinché il vaso diventi zona attiva dell'angioflogosi, i macrofagi presenti producono citochine

che predispongono alla risposta infiammatoria. Dal vaso escono cellule, liquidi plasmatici (acqua e soluti di

provenienza plasmatica) che costituiscono l'essudato infiammatorio che si piazzerà negli spazi interstiziali e sarà

responsabile dell'edema, ovvero l'accumulo di liquido infiammatorio e non solo in un tessuto che porta ad aumento

del volume di quel tessuto. Un tessuto può aumentare di volume anche per altri motivi, ad esempio per ipertrofia

(aumento del volume delle cellule) e iperplasia (aumento del numero delle cellule). Ci sono molte situazioni al

limite tra fisiologia e patologia che portano ad aumento del volume del tessuto, ad esempio l'aumento della

ghiandola mammaria in gravidanza e allattamento dietro stimolo ormonale (ipertrofia e iperplasia insieme), oppure

l'aumento di massa muscolare laddove si è sottoposti ad esercizio fisico intenso prevalentemente voluto, quindi

stimolo tropico del lavoro muscolare (ipertrofia e iperplasia insieme). Di solito iperplasia e ipertrofia sono eventi

reversibili, ovvero rimosso lo stimolo, le dimensioni dell'organo tornano più o meno quelle di partenza. L'edema,

però, non ha niente a che fare con questi due eventi, infatti si parla si ipertrofia/iperplasia false, cioè quando il

tessuto aumenta per motivi completamente diversa, ad esempio per edema o iperemia (aumento dell'afflusso di

sangue, fenomeno transitorio reversibile). I segni cardinali dell'infiammazione acuta sono tipici, tant'è vero che si

usano ancora termini latini, in quanto questi segni sono stati chiaramente individuati dai tempi di Celso, cioè dei

primordi della Medicina. Questi segni sono:

 Rubor → il responsabile è il sangue, rossore

 Tumor → il responsabile è il sangue, gonfiore

 Calor → il responsabile è il sangue, aumento di qualche decimo di temperatura

 Dolor → le terminazioni nervosa che raggiungono tutti i nostri tessute possono essere stimolate da particolari

mediatori dell'infiammazione

 Functio lesa → viene meno la funzionalità della zona infiammata

Ci può essere, inizialmente, una breve fase, ma non sempre, di vasocostrizione. In seguito, si verifica vasodilatazione,

cioè gli sfinteri delle arteriole precapillari si rilassano e portano quella zona ad una condizione di iperemia attiva, cioè

arriva più sangue nel letto capillare. Nel momento in cui si aprono gli sfinteri capillari, l'iperemia è dovuta al fatto che

arriva più sangue, quindi attivamente ne è arrivato di più. In una fase di arrivo maggiore di sangue, quindi iperemia

attiva, segue una fase di iperemia passiva, cioè rimane più sangue in quella zona, perché quello che c'è non defluisce

correttamente, quindi c'è una sorta di stasi del sangue. L'altra cosa fondamentale che succede è che il vaso aumenta la

sua permeabilità, quindi gli endoteliociti, sottoposti a mediatori particolari, si retraggono e si staccano gli uni dagli altri e

formano dei varchi tra una cellula e l'altra, quindi aumenta la permeabilità della parete capillare all'acqua e alle proteine

plasmatiche, dunque questo fatto è la base di partenza della formazione dell'essudato infiammatorio responsabile

dell'edema. L'essudato è costituito da una parte liquida e da una parte cellulare, infatti si avvantaggiano di questo

aumento di permeabilità vasale anche i leucociti che fuoriescono dai vasi per costituire anche loro l'essudato negli spazi

extracellulari. Quando l'infiammazione è molto grave si forma essudato emorragico, in cui, oltre ad essere passati

leucociti, sono passati anche globuli rossi, per cui il colore reale apprezzabile è rosino-rossastro, indice di un aumento di

permeabilità vasale molto importante. È fondamentale distinguere i vari tipi di essudato, perché dalla sua osservazione

possiamo avere indicazioni sull'agente eziologico dell'infiammazione.

 Croniche: è un evento che insorge tardivamente ed dura molto tempo; è detta anche istoflogosi, ci rimanda ad un

concetto di tessuto, ci si riferisce al fatto che gli eventi vascolari sono nulli o irrilevanti, mentre l'istoflogosi ha come

caratteristica un forte infiltrato di cellule immunitarie ed infiammatorie che arrivano nella sede che sta subendo un

danno e colonizzano il tessuto

Legge di Starling:

Si ha un letto capillare normale dove al capo arteriolare c'è una minima fuoriuscita di liquidi che poi viene recuperata al

capo venulare e quindi il fenomeno netto è di 0 uscite, allora possiamo considerare impermeabile il letto vasale. Se una

certa quantità di liquido non dovesse essere ripresa dal capo venulare, ci sono sempre i vasi linfatici che contribuiscono a

drenare i liquidi. La microuscita è bilanciata dalla microentrata.

Se si ha un circolo capillare di un tessuto sottoposto a stimolo infiammatorio, apprezziamo che c'è vasodilatazione del

microcircolo che si ripercuote sul capo venulare. È possibile apprezzare anche la grande quantità di neutrofili passati dal

circolo ematico allo spazio extracellulare. In un tessuto infiammato, abbiamo sempre indicazione di fuoriuscita netta di

qualcosa, cioè l'essudato, perché la pressione idrostatica del sangue (che il liquido esercita sulla parete dei vasi), laddove

c'è una condizione di iperemia attiva, aumenta nel capo arteriorale, nel letto capillare e, di conseguenza, anche nel capo

venulare. Un'altra forza in gioco è la pressione colloidosmotica oppure oncotica, esercitata dalle proteine, in quanto si

comportano da osmoliti, cioè richiamano acqua in grande quantità che fa pressione sul distretto. Tutte le proteine

presenti nel plasma tendono a trattenere l'acqua presente nel vaso. La permeabilità vasale aumenta e delle proteine

tendono ad uscire a a portarsi dal vaso allo spazio interstiziale, allora la pressione colloidosmotica nel vaso diminuisce,

ma la pressione idrostatica aumenta, tutto ciò è responsabile della fuoriuscita di liquidi, cioè della formazione

dell'essudato. In sintesi, le forze che operano nel vaso e che sono responsabili della formazione dell'essudato sono

l'aumento della pressione idrostatica (per maggior afflusso di sangue che spinge sulle pareti per iperemia attiva) e la

diminuzione della pressione oncotica (proteine diminuite in quel distretto plasmatico). Nel letto capillare,

progressivamente escono acqua e soluti, anche un po' di cellule, quindi la densità del sangue aumenta, ciò giustifica

l'iperemia passiva, perché il sangue diventa più viscoso e più difficilmente defluisce nelle venule.

Noi l'essudato lo possiamo apprezzare quando riguarda la superficie cutanea o quando ci soffiamo il naso: quest'ultimo è

l'essudato catarrale che si forma in quei tessuti che normalmente producono muco, quindi tutte le vie respiratorie alte e

meno alte, l'apparato digerente, la vagina. Quindi un insieme di sostanze, mucopolisaccaridi, che aumenta notevolmente

e diventano un tutt'uno con l'essudato. Il catarro è prevalentemente associato a quello bronchiale (tosse umida), ma si

parla anche di catarro intestinale e vaginale. L'essudato catarrale, tipico di tessuti secernenti muco, è viscoso e giallo,

perché molto ricco di mucopolisaccaridi e cellule desquamate, perché le mucose sono caratterizzate da un rapido turn

over cellulare, perché c'è un alto tasso di cellule superficiali che si desquama e viene sostituito da cellule nuove, quindi

da un compartimento staminale.

L'essudato emorragico ha un notevole contenuto di eritrociti, ad indicare che il danno endoteliale è ingente, così come è

indice di un danno endoteliale importante un essudato fibrinoso, bianco giallastro denso e ricco di fibrina che è una

proteina che deriva dal fibrinogeno, molto importante nei fenomeni coagulativi, il fibrinogeno è una molecola enorme,

ad alto peso molecolare, quindi quando viene scisso in fibrina, questa forma il reticolo del coagulo: ritrovare della

fibrina, e quindi del fibrinogeno, nell'essudato, è indice di un danno endoteliale notevole, perché per far passare una

molecola di grosse dimensioni significa che la permeabilità è aumentata moltissimo.

L'essudato purulento è il pus, denso e giallognolo, ricco di proteine plasmatiche, più neutrofili degenerati o in via di

degenerazione e che si chiamano piociti, più una serie di batteri morti o in via di degenerazione. Il pus, di solito, si

accumula in cavità circoscritte naturali che non comunicano con l'esterno e, in questo caso, si parla di empiema, ad

esempio, si può accumulare nel torace, nel peritoneo, nel pericardio, si parla quindi piotorace, pioperitoneo,

piopericardio, cioè cavità naturali che stanno tra i due foglietti delle sierose oppure in cavità non naturali neoformate,

tipicamente l'ascesso, cioè si è formata una nuova cavità ad hoc che sta raccogliendo notevoli quantità di essudato.

Quinta lezione

Durante un evento infiammatorio, c'è formazione di essudato, cioè un liquido di derivazione plasmatica che si porta dai

vasi all'interstizio, quindi tra gli spazi intercellulari. Questo evento è reso possibile da tre fattori:

 Aumento della pressione idrostatica per fenomeno della iperemia attiva, tendenza di liquidi ad uscire

 Permeabilità vasale aumentata, cellule endoteliali parzialmente retratte, facilitata l'uscita di acqua e proteine

 Diminuzione della pressione colloidosmotica nel vaso per uscita di proteine che richiamano volume di acqua

Quindi il tessuto interessato a questi eventi va incontro ad edema. L'essudato è un liquido tipicamente infiammatorio,

plasmatico e molto ricco di proteine. C'è un tipo liquido abbastanza simile all'essudato che si può anch'esso depositare

negli spazi interstiziali, dando comunque al tessuto un aspetto edematoso ed è il trasudato. Il trasudato è molto più

povero di proteine (si apprezza tramite la prova di Rivalta, semplice metodica di laboratorio che consiste nel prelevare

del liquido e ci si inserisce qualche goccia di acido: se il liquido è ricco di proteine, coagulerà e si forma una nuvoletta di

fumo, altrimenti non si forma nulla). Il trasudato ha un peso specifico minore dell'essudato ed è anche meno ricco di

cellule, perché non è di natura infiammatoria. Le forze che vengono modificate nella formazione del trasudato sono le

stesse dell'essudato, cioè aumento di pressione idrostatica e diminuzione della pressione colloidosmotica, ma

sicuramente non c'è un aumento della permeabilità vasale che p caratteristica dello stato infiammatorio. Le condizioni

patologiche responsabili dell'essudato in assenza di un evento infiammatorio sono:

 Edema posturale: quando si sta molto tempo in piedi e fermi, le caviglie tendono a gonfiarsi, perché il ritorno

venoso è sfavorito, perché la posizione eretta è svantaggiata dal punto di vista gravitazionale e l'assenza di

movimento, quindi di massaggio muscolare che facilita il ritorno venoso, fa sì che ci sia una sorta di stasi venosa,

quindi di ristagno venoso di sangue che raggiunge una pressione più alta del normale, quindi gonfiore di quel

distretto. Basta sedersi, preferibilmente con le gambe alzate per 15 minuti, e si torna alle condizioni di partenza, è

una situazione reversibile. La condizione può essere aggravata da un'insufficienza venosa, cioè di un'insufficienza

delle valvole delle vene che garantiscono che il flusso sia unidirezionale, una condizione patologica sono le varici

 Diminuzione della pressione colloidosmotica: in corso di danno epatico e tutte le epatopatie, considerato che la

maggior parte delle proteine plasmatiche sono sintetizzate dagli epatociti, quindi una condizione di diversa natura

(tossica, alcolica, virale…) di danno epatico può indurre una diminuzione di proteine plasmatiche e quindi porta ad

un edema generalizzato, è una condizione sistemica chiamata anasarca (edema generalizzato di natura non

infiammatoria); un'altra condizione che può portare a questo è una patologia a livello renale, infatti quando si trova

un livello elevato di proteine nelle urine (es. albumuniria) significa che c'è un danno renale importante, quindi si

perdono proteine nel plasma e si ha diminuzione della pressione oncotica a causa di nefropatie che inducono ad

anasarca; un'altra condizione è quella della malnutrizione, perché la sua componente più critica è quella relativa alle

proteine che governano una serie di funzioni biologiche sicuramente più importanti di altre macromolecole, in

questo caso il problema è proprio l'ipoproteinemia che facilita la fuoriuscita di liquidi da vasi

 Problematiche cardiache: quando il cuore come pompa del sangue non funziona bene, quando ci sono problemi

nella gittata cardiaca che si ripercuotono sul ritorno venoso, perché l'efficacia del cuore come pompa di questo

circuito ematico sta nello spingere adeguatamente il sangue nella gittata cardiaca nel circuito arterioso e di riportare

bene il sangue venoso; se ci sono problemi può aumentare la pressione idrostatica nei distretti venosi ed è molto

frequente nei cardiopatici o epatopatici o nefropatici vedere un gonfiore generalizzato. Il medico va a vedere con una

tipica manovra molto semplice se le caviglie sono gonfie: basta premere con un dito e, se c'è accumulo di liquido,

rimane la fovea che prende un certo tempo per sparire, infatti con la digitopressione si spostano fisicamente liquidi

dentro lo spazio interstiziale che poi tendono a ritornare dove stavano, quindi la fossetta sparisce.

Allergie e stimolazioni meccaniche abnormi nella qualità e nella quantità provocano eventi infiammatori nella glottide

che è un distretto dove, in corso di un'allergia soprattutto sistemica (anafilassi), si accumula liquido e, quindi, è

responsabile di una condizione di soffocamento. Nelle allergie, c'è fuoriuscita di liquido, perché gli allergeni sono

sostanze teoricamente innocue nella maggior parte degli individui, ma dannose per una piccola parte di individui

predisposti che producono una grande quantità di IgE che sono immunoglobuline citotrope, cioè che stanno molto

volentieri sulla superficie di alcuni tipi cellulari (mastociti, eosinofili e basofili). Il mastocita è una cellula molto ricca di

istamina, l'individuo allergico ha tutti i mastociti rivestiti di IgE specifiche verso diversi allergeni che si sono prodotti la

prima volta quando l'individuo ne è entrato in contatto. Quando questo stesso allergene rientra nell'organismo trova una

situazione in cui tutti i mastociti sono rivestiti di IgE e si piazza sul recettore producendo un segnale dentro il mastocita

che rilascia grandi quantità di istamina che è il principale mediatore pro dell'infiammazione in quanto è un potente

vasodilatatore e quindi provoca essudato (localizzato se si tratta di allergia locale e sistemica, anafilassi, in condizioni

più gravi, l'individui può andare incontro a shock anafilattico, profonda e perdurante ipotensione data da vasodilatazione

sistemica generalizzata, quindi i tessuti non vengono adeguatamente irrorati, ci sono problemi di perfusione e alcuni

organi più di altri sono sensibili, come il cervello e il cuore).

“Attivazione dell'endotelio” significa predisporre le cellule endoteliali a rallentare il flusso dei leucociti e tutto questo è

favorito da un'abbondante produzione di inteleuchina 8, chemochina, attrattiva dei leucociti. I primi leucociti che

arrivano sono i neutrofili che, insieme ai macrofagi, sono i nostri fagociti che fagocitano batteri o i loro prodotti, detriti.

Ci sarà anche del tessuto danneggiato e fagocitano anche questo. Il macrofago, come cellula centrale dell'immunità

innata, è anche una cellula cruciale della risposta infiammatoria.


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DESCRIZIONE APPUNTO

Argomenti trattati:
• Immunità: barriere naturali, immunità innata e immunità specifica (attiva e passiva). Cenni di patologie su base immunitaria.
• Patologia cellulare: alterazioni della crescita e della differenziazione, morte cellulare.
• Infiammazione: angioflogosi (modificazioni del microcircolo, formazione dell'essudato e mediatori), istoflogosi, manifestazioni sistemiche dell'infiammazione.
• Tumori: classificazione e nomenclatura; protoncogéni, oncogéni e geni oncosoppressori; invasività, angiogenesi e metastasi; cancerogenesi ambientale e tumori a substrato ereditario; cenni di epidemiologia dei tumori e fattori di rischi; gradazione e stadazione.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in logopedia
SSD:
Università: Siena - Unisi
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher mara.martini di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Siena - Unisi o del prof Maellaro Emilia.

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