Patologia generale, immunologia e genetica medica- Appunti completi

Trasmissione di malattie genetiche legate al cromosoma X

X X X X XY b BX X YY50% femmine affette, 50% femmine sane 50% maschi malati, 50% maschi sani b bX XB B b B bX X X X XY b bX X YY100% femmine affette 100% maschi saniMalattia genetica X-recessiva- Femmine malate solo in omozigosi- Maschi malati in emizigosisufficiente avere la mamma malata affinchè il figlio sia malato- Di solito genitori sani con mamma portatrice- Individuo affetto è più frequentemente un maschio- Femmine affette sono fenotipicamente sane (asintomatiche)- Mai trasmissione da padre a figlio maschioQuali sono:- Cecità ai colori (daltonismo)- Distrofia muscolare- Emofilia

Padre sano e mamma portatrice H hX XH H H h HX X X X XY H hX X YY50% femmine normali 50% femmine portatrici, 50% maschi normali 50% e maschi affettifiglio affetto se padre affetto: H HX Xh H h H hX X X X XY H HX X YYEs favismo -> deficit del glucosio 6-Pi-deidrogenasi dovuta ad un difetto nella presenza di un enzima, lasua carenza fa si che

L'emoglobina si ossida e si denatura -> precipita nel globulo rosso che si rompe => anemia emolitica. Normalmente l'emoglobina si ossida quando si prendono farmaci o si ingeriscono alimenti pro-ossidanti come le fave.

Malattia genetica Y-linked- I geni sulla Y sono legati alla spermatogenesi- Se c'è mutazione l'individuo fa fatica a riprodursi -> sono molto poche e autolimitanti- Solo i maschi sono affetti- Trasmissione diretta da padre affetto e figlio.

60 Alice Buscema 2022/2023 100% figlie sane  100% maschi malati  Trasmissione materna: ereditarietà mitocondriale. Malattie legate ai mitocondri vengono trasmesse solo dalle madri malate ai figli perché il DNA mitocondriale è presente solo nell'ovocita e non nello spermatozoo.

Le cellule umane contengono centinaia di mitocondri, ognuno dei quali è provvisto di 2-10 copie di una piccola molecola di DNA circolare. Sono noti 37 geni mitocondriali, caratterizzati.

dall’assenza di intronie da un ridottissimo spazio intergenico (la maggior parte delle sequenze codificanti di geni adiacenti sono separate soltanto da 1 o 2 basi). Mutazioni a carico di alcuni geni mitocondriali sono responsabili di un discreto numero di malattie con frequenza di 6-7 ogni 100.000 nati.

L’eredità mitocondriale presenta delle caratteristiche che la distinguono molto dall’eredità mendeliana:

1. Uno zigote eredita solo i mitocondri presenti nell’ovocita -> mitocondri si trasmettono da madre a madre (anche a figlio, solo che lui dopo non lo passa alla prole): tale modello di eredità è definito matrilineare
2. Un maschio affetto non trasmetterà mai la malattia
3. Le cellule contengono parecchie molecole di DNA mitocondriale -> 2 casi:

• Omoplasmia -> ogni mitocondrio dell’individuo porta la mutazione patogena
• Eteroplasmia -> ogni cellula dell’individuo contiene sia genomi mitocondriali sani

La chemutati può essere trasmessa da madre ai figli, sebbene non venga necessariamente conservata la proporzione tra genomi mitocondriali sani e mutati. Ciò è conseguenza del fatto che, durante la mitosi, i mitocondri si distribuiscono a caso nelle cellule figlie, alterando la proporzione di genomi mitocondriali mutati e sani caratteristica della cellula madre. La malattia è meno presente o assente se c'è prevalenza di mitocondri sani. Si tratta di una malattia con trasmissione simile ad autosomica dominante, ma notiamo che i maschi non trasmettono mai e che tutti i figli delle mamme malate sono sempre malati.

Analisi di alberi genealogici:

Trasmissione verticale: generazioni successive con individui affetti, trasmissione ereditaria potenzialmente dominante.

Trasmissione orizzontale: presenza di molti individui affetti all'interno di una generazione, ma...

pochi nella generazione precedente o successiva (salto di una generazione), trasmissione ereditaria potenzialmente recessiva

Complicazioni principali rispetto ai modelli ereditarietà mendeliana

Figlio malato ha sempre genitore malato -> malattia dominante

Papà malato trasmette al figlio maschio -> non è legata all'Y

Gruppo sanguigno 0 = condizione recessiva dove gli eterozigoti sono molto frequenti

Alice Buscema 2022/2023

Malattia X-linked recessiva con elevata consanguineità ed apparente trasmissione maschio-maschio

Eterogeneità di locus o genica -> lo stesso fenotipo clinico risulta da mutazioni ad uno di diversi loci genici "splitting" (mamma è malata per mutazione gene A e papà malato per mutazione gene B -> figli sono portatori delle due mutazioni ma entrambi sono eterozigoti quindi non sono malati) es: sordità, cecità, ritardo mentale

fenocopie -> fenotipi simili a malattie genetiche ma

contro -> Mutazioni geniche -> avvengono nelle regioni codificanti dei geni, spesso alterano la funzionalità proteica MA alcune non hanno effetto (varianti) trasmesse + agisce la selezione -> 62 Alice Buscema 2022/2023

2. Cellule: Mutazione nella linea germinale -> trasmessa se non letale a tutte le cellule; per figlioo diventa costituzionale quindi sarà mutazione germinale e somatica Mutazione solo nelle cellule somatiche -> non trasmessa

3. Cause -> possono essere: Spontanee -> errori nella replicazione del DNA + cambiamenti chimici spontanei Indotte da -> Mutageno chimico che può:

1. Sostituire le nostre basi azotate durante la replicazione del DNA
2. Modificare chimicamente le basi
3. Intercalarsi tra basi adiacenti durante la replicazione del DNA

Mutagene fisico come:

1. Raggi UV -> inducono lo schiacciarsi di basi timine adiacenti; quando lettosi legge una sola T e non due e si ha mutazione
2. Raggi ultravioletti le nostre cellule sanno

riconoscere la mutazione MA in alcune mutazioni si rompe il complesso che ripara il DNA (soggetti che hanno moltissime mutazioni e quindi rischio frequente di tumori)

Effetti diversi se si hanno:

• Mutazione per sostituzione - transizioni quando ho "guardoo foto"; sono divise in:
• Missenso - sostituzione, si cambia un nucleotide con un altro e quindi nella proteina cambia un amminoacido con un altro, anche effetto grave
• Dissenso - amminoacido viene mutato per codone di stop che blocca la sua trascrizione quindi si ha una proteina più corta, effetto più o meno grave, si può avere un amminoacido di molte poche basi
• Inserzione o delezione di nucleotidi (nucleotide aggiunto o tolto) -
• Inserzione - effetto della mutazione è frame-shift quindi shifta il codice di lettura da 3 a 3 quindi proteine è uguale fino ad un certo punto ma da dove ho la mutazione si crea un'altra proteina, MA se io ho inserzione di

multipli di tre nucleotidi al posto cheleggere in blocchi da 3 diversi ho un amminoacido in più (inserzione in-frame)+

Splicing -> fenomeno che avviene sultrascritto primario e che rimuove introniper cui si forma un trascritto maturo fattosolo da sequenze esoniche: l’inizio è dettosito donatore (GU) e la fine sito accettore(AG) che vengono riconosciute e tagliateMA se ci sono alterazioni gli intronivengono riportati con effetti vari: si puòriconoscere solo GU ma non AG e quindi siperde l’esone, …

THE OLD MAN AND THE SEA -> esempio filamento di triplette MA con mutazioni:

- Missenso -> the old man and the tea

- Dissenso -> the old man

- Frame-shift -> the ola dma nan dth ese a

- Inserzione in frame -> the old man car and the sea

- Splicing -> the sea / the old man wet but not sli man dth ese a

Cariotipo- Ogni specie animale e vegetale è caratterizzata da un proprio assetto di cromosomi che simantiene costante, per numero e morfologia,