Patologia generale e molecolare

FATTORI DI RISCHIO

Non modificabili: età, sesso predisposizione genetica, familiarità. Alcune patologie sono spesso specifiche, ad esempio carcinoma

delle ovaie e carcinoma della prostata. Nel carcinoma della mammella il rischio invece è su base ormonale.

Modificabli: fumo, consumo di alcol, alimentazione sbagliata, sedentarietà, stili di vita scorretti. Sono detti modificabili in quanto su

questi si può agire per ridurre il rischio di sviluppare neoplasia e migliorare la resa del trattamento.

Prevenzione Primaria: Consiste nell’abolire i fattori di rischio per impedire ed ostacolare lo sviluppo di un tumore. Si agisce sui

fattori di rischio modificabile. Ci si aspetta che si riduca l’incidenza in caso di campagna efficace.

Prevenzione secondaria: Screening→ “setacciare”, cercare in una popolazione di individui un tumore in stato precoce. Non si vede

sull’incidenza, che aumenta, ma sulla diminuzione della mortalità. In Italia sono previsti 3 Screening a carattere nazionale:

Mammografia (prevenire il tumore alla mammella) → tra 50-69 anni, si fa ogni 2 anni

- Pap Test (prevenire il tumore alla cervice uterina) dai 30 anni in poi, prima si fa il test per HPV e poi PAP test

- Sangue occulto fecale (analisi delle feci per prevenire il tumore al colon → dai 50 ai 69 anni. Il miglior esame per questo

- tipo di tumore sarebbe la colonscopia, ma viene usata solo in caso di positività del primo test

Lo screening è un test molto sensibile in generale, ma dà anche molti falsi positivi. I quali tuttavia non costituiscono un gran problema

(a differenza dei falsi negativi). Test di screening sono stati ideati per arruolare la maggior parte di persone possibile. Per questo

devono essere il meno invasivi possibili per chi si sottopone. Ma questi test hanno una bassa specificità, ma favorisce la sensibilità

perché serve per fare da setaccio, ad eventuale positività allo screening si fa un test di secondo livello per confermare il risultato.

Autovalutazione ABCDE per valutare se un Neo possa essere un melanoma): A → Asimmetria, B → Bordi, C → Colorazione, D →

Dimensioni (> di 6 mm), E evoluzione

→

Caratteristiche delle cellule Tumorali ogni tumore è costituito da un parenchima tumorale, costituito dalle cellule neoplastiche, e

→

da uno stroma di supporto, costituito da vasi sanguigni e tessuto connettivo. La cellula tumorale è in grado di produrre fattori di

crescita, come il VEGF, e stimolare l’angiogenesi in modo ce i capillari portino nutrimento (bevacizumab è atiangiogenetico utilizzato

per fermare la proliferazione9.

1. Si dividono senza controllo

2.Perdono l’inibizione da contatto (la proliferazione non si interrompe quando le cellule sono a contatto tra loro)

3.Possono invadere tessuti adiacenti o a distanza (metastasi)

Oncogenesi 30

Una cellula tumorale tende ad accumulare mutazioni nel corso del tempo, che le consentono di acquisire capacità diverse da tutte

le altre cellule, come: tumore ha cellule molto eterogenee, ogni cellula ha mutazioni accumulate diverse.

I geni coinvolti in queste mutazioni sono di diversi tipi:

Oncogèni: acceleratori del processo neoplastico poiché coinvolti nella proliferazione cellulare. Codificano per oncoproteine,

- le quali favoriscono la proliferazione in assenza dei normali segnali di crescita. Sono geni normalmente espressi nelle cellule

(protooncogène), diventando oncogeni quando subiscono una mutazione. Tra queste troviamo:

Fattori di crescita: alcune cellule tumorali sono in grado di produrre autonomamente fattori di crescita. Questi vengono

o liberati all’esterno della cellula permettendo l’innesco di una segnalazione autocrina;

Recettori per i fattori di crescita: alcuni recettori sono in grado di attivarsi anche in assenza del ligando. Esempi sono Her2,

o EGFR e RET. Sulla base di ciò sono stati sviluppati alcuni farmaci che bloccano questi recettori; possono essere: Anticorpi:

legano il recettore dall’esterno; Inibitori: legano il recettore dall’interno.

Componenti della cascata di segnalazione: solitamente sono MAPK e PIK3CA. Queste proteine possono trasmettere il

o segnale e attivarsi anche in assenza del ligando

L’attivazione dei protooncogèni può essere indotta da:

Mutazioni puntiformi: come in KRAS, proteina che, in caso di mutazione, può perdere la sua capacità di idrolizzare il GTP

o a GDP rimanendo costitutivamente attiva. È un problema poiché causa proliferazione e anomalie nell’azione degli

anticorpi monoclonali;

Riarrangiamenti cromosomici: come traslocazioni o inversioni. Il gene che trasloca viene messo sotto la regolazione di

o un altro promotore;

Amplificazioni geniche: in presenza di tanta proteina una parte non potrà essere degradata e perciò continuerà a

o funzionare [Her2]

Oncosoppressori: frenano la proliferazione cellulare e costituiscono tutti quei meccanismi che frenano l’insorgenza di un

- tumore tramite controllo e/o correzione delle mutazioni, induzione dell’apoptosi ecc…; la cellula tumorale deve quindi perdere

questi meccanismi per poter proliferare. Questi geni possono presentare mutazioni puntiformi e/o delezioni; due esempi sono:

pRB: proteina del retinoblastoma. Frena il passaggio alla fase S del ciclo cellulare, durante la quale blocca i fattori di

o trascrizione in caso di errori durante il processo, è una loss-of-function;

p53: mutato nel ca. 50% dei tumori. Regola il ciclo cellulare, riconosce i danni al DNA e ne induce la riparazione, e stimola

o l’apoptosi per via intrinseca. In caso di funzionamento dannoso o mancato, o non viene identificato il danno o non viene

riparato.

CLASSIFICAZIONE DI NEOPLASIE E TUMORI

Entrando nel un po’ più nel dettaglio con la classificazione, nomenclature e varie caratteristiche dal punto di vista molecolare,

verranno trattati tumori solidi, aventi quindi un parenchima e uno stoma ed escludendo quindi leucemie e linfomi facente parti delle

neoplasie emopoietiche.

Nomenclatura

➢ Tumori benigni localizzati in un determinato tessuto/organo senza diffondere in giro per l’organismo. Non tendono ad infiltrare

→

nel tessuto circostante, e sono rimovibili per via chirurgica. Per nominare tumori benigni, si ha l’aggiunta del suffisso -OMA al nome

del tessuto sano d’origine [tumore benigno del tessuto fibroso= Fibroma, tumore benigno di una ghiandola= Adenoma, tumore

benigno della cartilagine= Condroma, Melanoma non è benigno perché OMA non è usato come suffisso di un tessuto sano]

➢ Tumori maligni → Tumori maligni emolinfopoietici sono Leucemie e Linfomi, rispettivamente neoplasie del midollo osseo e

neoplasie del tessuto linfoide. Per quanto riguarda tumori solidi il nome dipende dalle cellule dai cui esso origina, se la derivazione è

di tipo mesenchimale, cioè, deriva dallo stroma di supporto, essi prenderanno il nome di Sarcoma. [tumore mesenchimale maligno

del tessuto fibroso= Fibrosarcoma; tumore mesenchimale maligno della cartilagine= Condrosarcoma]

Invece quando il tumore maligno è di origine epiteliale esso prenderà il nome di Carcinoma. A loro volta i Carcinomi posso essere

suddivisi in due gruppi in base al tipo di crescita che presentano

➢ Carcinoma squamoso = con una crescita di tipo squamoso, come un epitelio pluristratificato

➢ Adenocarcinoma = con una crescita che ricorda quella di una ghiandola

Alcune eccezioni

Melanoma = tumore maligno cutaneo, si sviluppano per accumulo di melanina, Basalioma = tumore maligno, recentemente

rinominato come Carcinoma a cellule basali, Glioblastoma = tumore maligno cerebrale fra i tumori maligni più aggressivi nell’adulto

(13 mesi di sopravvivenza media), Medulloblastoma = tumore maligno del cervelletto 31

Un altro tipo di classificazione è la classificazione pTNM: questa permette di capire quanto profondo è il tumore e se sono presenti

metastasi linfonodali e/o a distanza, è una stadiazione di tipo patologico (non clinico). A seconda delle condizioni del tumore viene

prodotto un codice, associando ad ogni lettera un diverso grado di gravità:

pT: dimensioni. Va da 1 a 4. Il pT4 viene assegnato ad un tumore di grandi dimensioni, oppure ad un tumore relativamente piccolo

- ma che ha già iniziato ad invadere i tessuti adiacenti; dà quindi un’indicazione riguardo anche allo stato di invasione del tumore;

pN: presenza di linfonodi regionali. Va da 0 a 2, con 0 = nessun linfonodo e 2= più linfonodi in più aree;

- pM: metastasi. Va da 0 a 1, e un pM ha già metastatizzato a distanza.

-

Caratterizzazione: Le differenze che aiutano a classificare i vari tipo di tumore

Differenziamento Serve a sottolineare le varie somiglianze e i gradi differenziamento tra le cellule di origine e le cellule

→

neoplastiche. Un tumore ben differenziato è un tumore che è molto simile a resto del tessuto. Il tumore ben differenziato è meglio. Un

qualsiasi tumore, infatti, può essere classificato come: Ben differenziato, Mediamente differenziato, Scarsamente differenziato

(Anaplasia tipica dei tumori maligni).

Tumori benigni → I tumori benigni sono ben differenziati, quindi cellule neoplastiche molto simili sia morfologicamente che

- funzionalmente alle cellule di origine.

Tumori maligni Possono avere tutti e tre i gradi di avanzamento, l’obbiettivo di uno screening è quello di evidenziare un tumore

- →

maligno nella sua fase precoce. Anaplasia Tumori scarsamente differenziati rendono difficile riconoscere il tessuto di origine

→

delle metastasi. Anaplasia è caratterizzata da: Pleomorfismo cellulare, Cellule di varia grandezza e dimensione, Anomalie

nucleari, Rapporto nucleo/citoplasma passa da 1:4 a ~1:1, Forma variabile, Ipercromatismo nucleare.

Crescita tridimensionale di forma variabile. I tumori benigni hanno una crescita lenta, espansiva (omogenea in tutte le direzioni,

→

a sfera), spesso circoscritta da capsula connettivale (questa rende più facile la rimozione chirurgicamente); i tumori maligni,

invece, possono avere sia una crescita lenta che rapida, spesso invasiva (con protuberanze che invadono il tessuto circostante) e

senza capsula.

Anche i tumori benigni possono causare danni/problemi in caso di: Compressione (una massa che cresce in un distretto corporeo

può andare a comprimere organi, vasi e nervi alterandone la funzionalità); Alterata funzionalità (una massa che cresce all’interno di

una ghiandola può aumentare la funzionalità, es: adenoma ipofisario causa ipertiroidismo); Possibilità di evolvere in un tumore

maligno.

Metastasi espansione di un tumore verso aree non contigue rispetto alla sede originale della neoplasia. I tumori benigni non

→

hanno capacità metastatica, mentre i maligni hanno un alto potenziale metastatico. La prima capacità che acquisiscono le cellule

metastatizzanti &eg