Patologia generale e molecolare

INFIAMMAZIONE GRANULOMATOSA

Intendiamo quell’infiammazione caratterizzata da un aggregato macrofagico a cui si associa la presenza di linfociti T talvolta con

necrosi caseosa centrale. Il granuloma è il tentativo del nostro sistema immunitario di contenere/isolare un agente lesivo. Ci sono

anche macrofagi che fondono tra loro. Esistono due tipi di granuloma:

Da corpo esterno accumulo di sostanze esogene. Il granuloma da corpo estraneo non ha necrosi caseosa centrale.

- → es.

Immuntiario tipico della tubercolosi. Il micobatterio attiva i macrofagi che internalizzano l’antigene, ma non risscono a

- →

degradare il batterio. I linfociti T e citotossici vengono attivati e provocano la necrosi caseosa all’interno del granuloma perché

degradano i macrofagi. È una patologia che inizia come patologia polmonare, infatti, i primi a fagocitare il Mycobacterium sono i

macrofagi alveolari; teniamo conto che solitamente è una patologia prevalentemente asintomatica e nel 10/15% dei casi può

diventare sintomatica → se non trattata o in soggetti immunodepressi arriva ad un tasso di mortalità del 50% circa. Il soggetto con

tubercolosi latente non è contagioso mentre con tubercolosi aperta, cioè sintomatica, è contagioso. Nel caso il batterio

raggiunga il circolo ematico può diffondere dando la cosiddetta tubercolosi miliare, cioè, diffusa agli organi.

GUARIGONE TISSUTALE

L’infiammazione cessa con la riparazione del danno. Si divide in: 17

Rigenerazione si ha in tessuti labili o stabili, in grado di proliferare. Il tessuto torna come quello originario, si ha la restitutio ad

- integrum, quindi il totale ripristino della funzionalità. Per danni troppo ampi, si ha comunque l’altro meccanismo. L’esempio

classico sono le ferite cutanee: se sono lievi e non profonde, queste ferite si rigenerano rigenerando il tessuto di origine. Altro

esempio è il tessuto epatico composto da cellule stabili: può rigenerarsi da cellule superstiti che proliferano o dalle staminali se

il danno è troppo ingente.

Riparazione si ha la sostituzione delle cellule originarie con tessuto cicatriziale fibrotico/connettivo. Questo tessuto ha il ruolo

- di fornire stabilità funzionale, mantiene la continuità del tessuto, ma questa non tornerà come quella originaria. Ad esempio,

nel polmone il tessuto fibrotico (da antracosi o tubercolo) non è utile per gli scambi gassosi, si va in contro a insufficienza.

Esempio strappo muscolare: una volta che si è formata la cicatrice, il muscolo è comunque funzionale però è meno

performante del muscolo sano. Si verrà a formare un tessuto temporaneo che prende il nome di tessuto di granulazione e poi

si forma la cicatrice. NB: il granuloma è una cosa mentre il tessuto di granulazione è un’altra; hanno un nome simile ma sono

due cose totalmente diverse. Passaggi della formazione del tessuto cicatriziale:

Formazione del coagulo e della rete di fibrina

o Angiogenesi si ha lo stimolo grazie a fattori di crescita come VEGF (vascular endothelial growth factor) di proliferazione

→

o di nuovi vasi collaterali verso la zona dove c’era il danno a partire da vasi non danneggiati. Tale capacità di

generare/chiamare vasi sanguigni a livello di una zona tissutale la acquisiscono anche alcuni tumori > i tumori sono in

grado di dare quella che definiamo neoangiogenesi, cioè, producono fattori di crescita (come il VEGF) richiamando vasi a

livello del sito neoplastico. Alcune terapie antineoplastiche si basano proprio sul bloccare questa capacità

neoangiogenetica come con il bevacizumab.

Si forma il tessuto di granulazione → Macrofagi M2 stanno producendo fattori di crescita che da un lato andranno a

o stimolare l’angiogenesi e i fibroblasti (stimolato da TGF-beta). I fibroblasti che iniziano a deporre proteine/sostanze che

andranno a ricostituire la ECM. Macrofagi attivati per via M2, fibroblasti, nuovi vasi e proteine = tessuto di granulazione,

che è un tessuto temporaneo generato in attesa del tessuto connettivo, macroscopicamente appare come un tessuto

rosato, granulare e puntinato di rosso.

Reclutamento e proliferazione fibroblasti Man mano che la guarigione procede, i fibroblasti rallentano la loro

→

o capacità proliferativa e incrementano la deposizione di proteine che andranno a formare il tessuto connettivo →

COLLAGENE e ad altre proteine che costituiscono la matrice extracellulare. Inoltre, alcuni fibroblasti hanno questa

capacità di differenziarsi in cellule contrattili, che prendono il nome di miofibroblasti > contraendosi facilitano il

rimodellamento della ferita, contraggono le estremità della ferita, avvicinandole.

Maturazione e organizzazione del tessuto fibroso Alla fine si viene a generare tessuto connettivo/fibroso, questa

→

o cicatrice sarà composta quindi da fibroblasti (che sono rimasti lì ma sono inattivi) e altre proteine che compongono

l’ECM. Il collagene è la proteina più abbondante, ne esistono di 4 tipi: il collagene di tipo I che è quello che ritroviamo nelle

cicatrici mature nei tendini o nella cute. Il collagene di tipo III perché è il primo che viene depositato.

GUARIGIONE DELLE FERITE CUTANEE

Guarigione per prima intenzione ferite che interessano lo strato epiteliale dove i lembi sono vicini. Si forma l’escara grazie al

→

sistema di coagulazione che protegge il tessuto sottostante. Vengono chiamati i neutrofili che poi saranno sostituiti dai

macrofagi. I macrofagi avranno il compito di rimuovere i detriti cellulari, chiamare i fibroblasti, stimolare l’angiogenesi (vasi

nuovi sono permeabili, il tessuto è edematoso). Vengono deposte proteine della ECM e si inattivano i fibroblasti.

Guarigione per seconda intenzione

Fattori che possono influenzare negativamente la guarigione:

Infezione allungano se si toglie l’escara si rischia l’infezione es. impetigine (espansione rapida della zona infetta)

- →

penetrata dentro una piccola ferita

Abuso di steroidi sono antinfiammatori, riducono la produzione del TGF beta

- →

Cattiva alimentazione carenza di vitamina C inibiscono la sintesi delle proteine

- →

Eccessiva produzione dei componenti del processo di riparazione cicatrici ipertrofiche

- →

Fattori meccanici compressione

- →

Tipologia ed entità

-

IMMUNOLOGIA

L’immunità si divide in sue parti:

Immunità innata (aspecifica) caratterizzata da cellule che non riconoscono in modo specifico l’antigene me riconoscono

- →

solo i PUMP. Le cellule che ne fanno parte sono i macrofagi, NK, mastociti, i basofili, i neutrofili, gli eosinofili, endoteliali,

dendritiche. I mediatori solubili di queta risposta sono: il complimento, proteine della fase acuta, citochine. 18

Immunità acquisita (specifica) caratterizzata da cellule che riconoscono in modo specifico l’antigene. Ha memoria, cioè, se

- ha già reagito con un antigene è in grado di migliorare la risposta nei suoi confronti. Ne fanno parte i linfociti. I mediatori solubili

sono: citochine e anticorpi

Comportamento del sistema immunitario: la prima difesa dal patogeno è l’epitelio. Se questo viene superato, in seconda linea

intervengono le proteine solubili (complemento) e poi le cellule dell’immunità innata (fagociti, dendritiche e NK. Se l’antigene non

viene comunque rimosso entrano in gioco i linfociti T e B della risposta specifica.

IMMUNITÀ INNATA

L’immunità innata è presente fin dallo sviluppo embrionale, si è evoluta con l’essere umano ed è la prima linea di difesa per

difenderci dagli attacchi dei patogeni ed eliminare le cellule danneggiate.

Le componenti dell’immunità innata sono: Epiteli e barriere fisiologiche, Proteine plasmatiche, Componenti cellulari

(Monociti/macrofagi, Neutrofili, Cellule dendritiche, Cellule natural killer (NK), Mastociti, Cellule endoteliali)

Epiteli e barriere fisiologiche le barriere sono le prime a intervenire. La cute è la prima barriera dell’organismo che interviene per

→

evitare l’ingresso di patogeni nell’organismo. Poi abbiamo gli epiteli di rivestimento degli organi interni, mucose, pH dello stomaco,

enzimi a livello delle mucose (lisozima), come nella mucosa orale, che contribuiscono a impedire la proliferazione batterica.

Poi c’è il sistema del complemento, che ricordiamo ha 3 funzioni: pro-infiammatoria ad opera delle anafilotossine, opsonizzazione

(facilitare fagocitosi) e la formazione del MAC con la lisi del microrganismo. *il complemento è una domanda che al prof piace*

Recettori immunità innata

Il nostro organismo ha dei recettori che riconoscono i pattern molecolari (Pattern Recognition Receptors) che permettono il

riconoscimento dei patogeni (PAMP) o dei tessuti danneggiati (DAMP), causando l’attivazione del sistema immunitario. Se

l’immunità innata non riconosce gli antigeni e noi siamo pieni di questi recettori, come fa l’immunità innata a non attaccare gli

antigeni self? Le cellule sane non producono i ligandi per il recettore e i recettori e i potenziali ligandi si trovano in distretti dove non si

incontreranno mai (es. fosfatidil-serina), le cellule normali impediscono l’attivazione delle diverse componenti dell’immunità innata.

Ci sono 3 tipologie di recettori dell’immunità innata:

1. Recettori solubili (extracellulari) che si trovano in circolo. Ne fanno parte i fattori del complemento, che sono proteine

→

solubili che riconoscono il patogeno. Sono recettori solubili circolanti: la lectina legante il mannosio, e le proteine della fase

acuta (pentatrassine).

2. Recettori presenti sulla membrana delle cellule Il legame con un antigene attiva la cellula stessa.

→

a. recettore dei peptidi formilati che riconosce la formilmetionina. Il primo aa con cui iniziano le nostre proteine è la

metionina, mentre le proteine batteriche iniziano con la formilmetionina (non è una proteina self). Fanno eccezione le

proteine mitocondriali che iniziano con una formilmetionina. Se abbiamo delle proteine mitocondriali fuori vuol dire che

c’è stato un danno cellulare.

b. Altri recettori di membrana sono i recettori per le chemochine. I leucociti seguono il gradiente chemiotattico, riconoscono

le chemochine perché hanno i recettori per le chemochine stesse. Abbiamo i recettori per le proteine del

complemento. Abbiamo anche parlato dei mediatori dell’infiammazione, come prostaglandine, leucotrieni e le cellule

del sistema immunitario hanno i recettori per i mediatori lipidici. Tutti i mediatori e le proteine viste hanno il proprio

recettore sulla membrana dei leucociti.

c. TLR (Toll-Like Receptor) → È un recettore di membrana in grado di riconoscere i PAMP, ha un dominio extracellulare ricco

in leucina.

3. Recett