Patologia generale e molecolare

LEUCOTRIENI

L’azione della 5-lipossigenasi genererà i leucotrieni, il primo leucotriene che si viene a generare è l’LTA 4

che ha azione principalmente chemiotattica a livello dei neutrofili. La cellula con 3 nuclei è un polimorfo

nucleato, cioè un neutrofilo ed effettivamente i leucotrieni hanno azione chemiotattica sui neutrofili.

Vengono definiti polimorfi nucleati perché all’inizio si pensava avessero più nuclei ma poi si è visto che

era un solo nucleo con più strozzature. Poi hanno anche altre funzioni: l’aumentata permeabilità vascolare,

il broncospasmo > sono azioni simili a quelle dell’istamina che dà sempre vasodilatazione e

broncospasmo. Se prima per la ciclossigenasi avevamo la fosfolipasi A2 che staccava l’acido

arachidonico e poi entrava all’interno della ciclossigenasi, qui abbiamo la fosfolipasi che stacca l’acido

arachidonico, c’è una proteina trasportatrice che trasporta l’acido arachidonico a livello della lipossigenasi

dove verrà metabolizzata e prodotti tutti i vari mediatori. Se da un lato hanno questa azione chemiotattica

per i neutrofili, dall’altro generano aumentata permeabilità, broncocostrizione, hanno un’azione molto più

potente, molto più forte e duratura dell’istamina. Questi effetti sono gli stessi che avevamo visto per

l’istamina però l’istamina è la prima a intervenire, se lo stimo prosegue subentrano i leucotrieni, in

particolare nel caso delle allergie o nelle asme allergiche. Questo è uno dei motivi per cui i soggetti con

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queste manifestazioni croniche ad esempio broncospasmo o broncocostrizione, il semplice antistaminico

potrebbe non essere sufficiente perché quel tipo di reazione è supportata dai leucotrieni che non sono

intaccati dall’azione degli antistaminici che bloccano i recettori dell’istamina.

Da LTA4 si generano i seguenti leucotrieni:

- LTB4 riduzione aggregazione piastrinica, broncocostrizione, fattore chemiotattico per i

→

neutrofili

- LTC4, LTD4, LTE4 broncostrizione, aumento della permeabilità

→

- LT molto più potenti dell’istamina

LIPOSSINE

Quando l’acido arachidonico viene metabolizzato dalla 12-lipossigenasi avremo la produzione delle

lipossine che hanno un’azione antinfiammatoria, quindi, inibiscono la chemiotassi dei neutrofili > abbiamo

visto che i leucotrieni stimolano la chemiotassi neutrofila. L’infiammazione viene a spegnersi, non c’è più

bisogno di neutrofili e quindi vendono prodotte nuove sostanze che bloccano il richiamo di queste cellule

nel sito infiammatorio. Invece inizieranno ad essere richiamate un altro tipo di cellule che sono i monociti

e macrofagi, che sono la stessa cosa solamente che monocita è la forma circolante mentre il macrofago

è la forma tissutale, la cellula è sempre la stessa. Le lipossine bloccano la chemiotassi dei neutrofili,

inducono il richiamo dei macrofagi perché questi saranno coinvolti nei fenomeni di riparazione dell’evento

infiammatorio. Quando faremo l’infiammazione vedremo che questa non cessa con l’eliminazione dello

stimolo lesivo ma l’infiammazione cessa con la cessazione del danno dovuto all’evento infiammatorio >

se non si ripara il danno l’infiammazione non finisce e si può progredire verso una situazione di

infiammazione cronica. Le lipossine inibiscono l’adesione all’endotelio > le cellule del sistema immunitario

sono in circolo, vengono richiamate da questo gradiente chemiotattico e dovranno passare dal vaso allo

spazio extravascolare e per fare questo dovranno prendere contatto con l’endotelio per poi migrare nello

spazio extravascolare. Questo “prendere contatto con l’endotelio” si deve all’azione di particolari proteine

che si chiamano proteine di adesione; le lipossine impediscono la produzione di queste proteine di

adesione perché non c’è più bisogno che arrivino cellule del sistema immunitario perché l’infiammazione

si sta spegnendo e quindi spengono la produzione di queste molecole di adesione, questo per ribadire

che le lipossine hanno un’azione antinfiammatoria.

Per i leucotrieni gli inibitori hanno che vengono utilizzati entrambe le funzioni > esistono sia farmaci che

sono antagonisti dei recettori dei leucotrieni, sia farmaci che inibiscono specificatamente la 5-

lipossigenasi. L’azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei non bloccano la via delle lipossigenasi.

Se si ha un soggetto asmatico e si va a trattare con dei FANS si va a bloccare la via della ciclossigenasi

e tutto l’acido arachidonico lo abbiamo disponibile per la lipossigenasi quindi si vanno a produrre più

leucotrieni > si rischia di fare peggio. Si può utilizzare un corticosteroide > si blocca la fosfolipasi A2 e

quindi si blocca sia la via delle ciclossigenasi (senza selettività tra COX-1 e COX-2) sia la via dei

leucotrieni.

CITOCHINE: MEDIATORI CELLULARI DI NEOSINTESI PROTEICI

Rimaniamo nell’ambito dei mediatori cellulari di neosintesi parlando dei mediatori cellulari di neosintesi

proteici quindi non più derivanti dall’acido arachidonico; i primi di cui parleremo sono le citochine >

esistono varie citochine con varie funzioni:

- citochine implicate nel regolare l’immunità naturale (TNF-α, IL-1β, IFN-α, IFN-β, IL-6);

- citochine che regolano la funzione dei linfociti (IL-2, IL-4, TGF-β);

*Immunità naturale e linfociti fanno tutti parte dell’immunità, ma l’immunità naturale sono un particolare

tipo di cellule di difesa del nostro organismo mentre i linfociti fanno parte di quell’immunità che viene

definita acquisita o specifica; quindi, sempre di immunità si parla ma due gruppi distinti. *

- citochine che sono in grado di attivare cellule infiammatorie (IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-5, IL-10,

IL-12, IL-1)

- citochine che stimolano l’emopoiesi (CSF, IL-3, IL-7, ligando di c-kit)

Quindi sono tutte sostanze che intervengono nelle reazioni del nostro sistema immunitario in risposta a

uno stimolo infiammatorio. Noi non le faremo tutte, ne facciamo 3, le tre principali interleuchine.

L’interferon gamma (IFN-γ) lo abbiamo accennato quando abbiamo fatto la reazione intradermica della

tubercolina > la Mantoux è un test aspecifico mentre un test più specifico è valutare i valori di interferon

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gamma che è una citochina che viene prodotta in caso di infezione acuta del micobatterio della

tubercolosi.

INTERLEUCHINE

Noi ci focalizzeremo sulle tre principali interleuchine che sono l’interleuchina 1, l’interleuchina 6 e il TNF.

Perché gli viene dato il nome di interleuchine? “scambio tra i leucociti” > la prima loro funzione identificate

fu quella di mediare lo scambio di informazioni tra i leucociti. Le tre principali interleuchine infiammatorie

sono: IL-1

o TNF (α e β), l’abbiamo già citato quando abbiamo parlato dell’apoptosi per via estrinseca > a

o seconda della quantità e a seconda del recettore che è in grado di legare può dare varie situazioni.

IL-6.

o

L’azione di queste interleuchine si esplica a livello

locale e a livello locale possiamo avere aumento

della permeabilità, vasodilatazione, azione

chemiotattica, possono andare ad agire a livello

sistemico andando a stimolare l’ipotalamo > anche

alcune interleuchine sono pirogeni endogeni.

Possono dare a livello epatico a stimolare la

produzione delle proteine della fase acuta > in caso

di analisi del sangue si può valutare la cosiddetta

PCR (= proteina C-reattiva) che è una proteina la cui

produzione viene aumentata notevolmente in caso di infiammazione quindi si può valutare questo

parametro per capire se c’è un processo infiammatorio. Viene valutata per esempio la quantità di PCR

perché la quantità di PCR fa parte delle proteine della fase acuta che durante un fenomeno infiammatorio

vengono protette in seguito all’azione delle interleuchine. Sono in grado di andare a stimolare a livello del

midollo osseo la produzione di leucociti, danno la leucocitosi, cioè l’aumento dei leucociti circolanti. Il

problema è che un’eccessiva quantità di citochine circolanti possono avere anche effetti patologici nel

senso che possono dare un’esagerata ipovolemia quindi abbattimento pressorio, diminuire la gittata

cardiaca, aumentare il rischio di formazione di trombi e andare a interagire con il metabolismo del

glucosio. Abbiamo visto gli effetti locali protettivi, abbiamo visto gli effetti sistemici protettivi, se la quantità

di citochine in circolo è esagerata.

Si può arrivare ad avere un effetto patologico, cioè la risposta dal nostro sistema immunitario da protettiva

si trasforma in causa della patologia in quanto posso avere abbattimento pressorio quindi esagerata

vasodilatazione quindi il cuore che fa fatica a irrorare gli organi, si può avere una diminuita gittata cardiaca,

aumentato rischio di trombi e alterato metabolismo del glucosio.

Nel caso di infezione da SARS-CoV-2 inizialmente si pensava che tutti morissero per polmonite, poi si è

visto che c’erano dei microtrombi > è una malattia multifattoriale quindi in alcuni soggetti si ha la polmonite

interstiziale mentre in altri si ha un tale storm citochinico, cioè un rilascio di citochine talmente imponente

da andare ad avere degli effetti patologici tra cui la formazione di trombi. In alcune persone si ha la

manifestazione di queste polmoniti interstiziali mentre in altri si ha questo storm citochinico con effetti

patologici sistemici a causa di queste citochine. Sembra che una delle interleuchine principalmente

coinvolte in questo storm citochinico sia appunto l’interleuchina 6 > in alcuni soggetti con manifestazioni

severe da SARS-Cov-2 si aveva un aumento notevole dei livelli di interleuchina 6 circolante.

INTERLEUCHINA 1

L’interleuchina 1 è quella che fa un po’ tutto, è prodotta dai macrofagi, da cellule endoteliali, dai neutrofili;

può essere stimolata da endotossine batteriche, altre citochine, dalla formazione di immunocomplessi >

la formazione di questi macrocomplessi antigene-anticorpo possono andare a stimolare il rilascio/la

produzione di interleuchina 1. Altre citochine come il TNF e l’interleuchina 1 sono in grado di andare a

indurre la produzione di altra interleuchina 1 > l’interleuchina 1 è in grado di andare ad indurre altra

interleuchina 1. Essa svolge la sua funzione andando a legare un recettore che si chiama IL-1R e la

capacità dell’interleuchina 1 è quella di avere un’azione autocrina o paracrina &g