Patologia generale e molecolare

Caratteristiche dell'immunità naturale e specifica

Immunità naturale: non specifica poiché non diretta. Specifica poiché diretta verso uno specifico antigene. Non ha la capacità di sviluppare memoria.

Componenti dell'immunità naturale: macrofagi, NK, neutrofili, mastociti, cellule dendritiche, linfociti B e T, eosinofili, endoteliali. Mediatori solubili: complemento, proteine della fase acuta e citochine.

Immunità specifica: specifica verso un antigene specifico. Ha la capacità di sviluppare memoria.

Tolleranza: presente sia nell'immunità naturale che specifica. L'immunità naturale non riconosce l'antigene self.

Immunità innata: presente fin dalla nascita, durante lo sviluppo embrionale. È la prima linea di difesa che otteniamo. L'intervento dei vari componenti segue questo ordine:

• Barriere fisiologiche: prime ad intervenire, impedendo o rallentando l'entrata del patogeno. Sono la cute, gli epiteli di rivestimento degli organi interni (come quelli intestinale o respiratorio) e fattori chimici come pH, enzimi e sistema del complemento.
• Recettori: presenti sulla componente

Il cellulare dell'immunità è in grado di riconoscere PAMP e DAMP e viene quindi detto PRR, ovvero Pattern Recognition Receptors. Possono essere:

• Solubili: riconoscono e legano strutture microbiche, come LPS o antigeni di membrana, e corpi apoptotici. Sono:
  • Fattori del complemento;
  • MBP: lectina;
  • Pentrassine: come la proteina C-reattiva.
• Associati alla membrana:
  • Recettori dei peptidi formilati FPR-I e II: le proteine self iniziano con una metionina, mentre quelle batteriche (e anche mitocondriali) iniziano con una formilmetionina;
  • Recettori per le chemochine;
  • Recettori per proteine del complemento: es. recettore per la C5a;
  • Recettori per i mediatori lipidici;
  • Recettori per le opsonine;
  • TLR: Toll-Like Receptor, ovvero un recettore simile a quello identificato la prima volta in Drosophila. È un recettore in grado di riconoscere PAMP tramite il suo dominio extracellulare ricco di Cys e Leu.
• Citoplasmatici: riconoscono PAMP e DAMP intracellulari.

più comuni sono i NOD, presentanti un dominio legante le caspasi (es. 9) e in grado di indurre apoptosi; allo stesso tempo, i NOD vanno a formare un complesso, detto inflammasoma, in grado di attivare la procaspasi 1 che, ora attiva, produce IL-1.

• Componente cellulare:
• Fagociti: comprende neutrofili e macrofagi. La fagocitosi è facilitata dall’opsonizzazione dell’antigene;
• Linfociti NK: hanno un meccanismo d’azione praticamente identico ai linfociti T citotossici, ma a loro differenza non sono specifiche e non sviluppano memoria. Sono le prime cellule ad intervenire contro cellule neoplastiche o infettate da virus; la loro attivazione si basa sull’integrazione e il bilanciamento di segnali attivatori e inibitori captati dai recettori omonimi: in condizioni fisiologiche, le cellule NK controllano una per una le cellule presenti nell’organismo tramite legame del loro recettore inibitorio con il MHC presente su di esse; ciò farà

distaccare le due cellule, mandando allo stesso tempo un segnale inibitorio favorevole all'interno della cellula. Nel caso di cellule infette o neoplastiche:

• La quantità di MHC esposto sulla superficie delle cellule diminuisce, causando così il legame tra il recettore stimolatorio e specifiche proteine di membrana cellulare che inviano un segnale stimolatorio favorevole all'interno della cellula; allo stesso tempo, NK rimane legata alla cellula conosciuta come difettosa e si attiva in cellula effettrice;
• Gli MHC esposti vengono alterati: di conseguenza, non essendo il legame tra MHC e recettore inibitorio favorevole, prevarrà il segnale stimolatorio e quindi la NK rimarrà legata attivandosi.

L'azione effettrice della NK vede il rilascio di perforine, linfotossine, granzimi, FasL e citochine all'interno della cellula legata, facendola entrare in apoptosi;

o Cellule dendritiche: fanno parte, insieme ai macrofagi, della famiglia

delle cellule ACP, ovvero cellule presentanti antigene. Le ritroviamo più o meno in tutti i tessuti affiancate ai macrofagi residenti, attivando le cellule dell'immunità specifica verso un determinato antigene riconosciuto da loro stesse. Sono cellule sulla cui superficie è presente una grande quantità di recettori dell'immunità innata; una volta captato l'antigene, le cellule migrano verso i linfonodi in cui sono presenti i linfociti T, mostrano loro l'antigene e li attivano. Sono dette anche cellule stellate data la grande presenza di pseudopodi, i quali aumentano la superficie esterna e quindi i recettori; questi pseudopodi spariscono però una volta captato l'Ag: retraendoli, la migrazione verso i linfonodi è facilitata poiché la forma stellata è poco pratica per lo spostamento nel sistema vascolare. Durante la migrazione, l'Ag viene sminuzzato, portato sulla superficie esterna e complessato alMHC; l'antigene viene quindi riconosciuto dai linfociti T, i quali si attivano specializzandosi contro di esso; o Eosinofili: sono granulociti contenti granuli di proteina basica maggiore, molto attiva contro i parassiti; si attivano durante le reazioni allergiche e le infezioni parassitarie. Hanno il recettore per le IgE, ovvero le Ig delle reazioni allergiche; o Mastociti: cellule situate nei tessuti connettivi. Le vediamo meglio nelle reazioni allergiche; o Cellule endoteliali: producono mediatori chimici dell'infiammazione. Non hanno quindi un ruolo diretto. 28/04/22 Complesso maggiore di istocompatibilità È un complesso proteico la cui funzione è quella di presentare l'epitopo antigenico ai linfociti; sono quindi molecole che permettono alle cellule dell'immunità innata di esporre tale antigene sulla propria membrana per permetterne il riconoscimento da parte dei linfociti. I geni che codificano per i MHC sono gli HLA, ovvero i geni degliantigeni linfocitari umani, situati sul cromosoma 6 e codificanti sia per l'MHC-I che l'MHC-II; questi geni sono caratterizzati da un elevato polimorfismo, ovvero sono molto differenti da individuo a individuo, e da una elevata poligenia, ovvero più geni codificano per la stessa proteina: ciò permette di presentare una grandissima varietà di antigeni, ma di contro genera un grande problema di rigetti a seguito di trapianti poiché l'assetto di MHC deve essere altamente omologo. I due tipi di MHC sono: - MHC-I: espresso da tutte le cellule nucleate e dalle piastrine (e quindi da tutti eccetto gli eritrociti) per due ragioni: - Vengono espressi peptidi self; - Possono essere infettate da virus o essere tumorali: le proteine anomale vengono esposte sulla superficie esterna e quindi riconosciute come tali; se la cellula non è in grado di produrre proteine, poiché sprovvista di nucleo, allora non riuscirà ad essere infettata o

sviluppare tumore. È composto da due catene: α: o altamente polimorfica e grande. È codificata da 3 geni: HLA-A, HLA-B e HLA-C; β2-microglobulina: o non polimorfica e più piccola. Può essere utilizzata per valutare l'espressione genica dato che è costitutiva e non polimorfica. Non viene codificata dai geni HLA ma da un altro.

L'epitopo da esporre si andrà a localizzare a livello di una tasca formata dalla catena situata tra le eliche e α2; questi epitopi sono solitamente peptidici, hanno una lunghezza minore di 10 aa, e vengono riconosciuti dai linfociti T CD8+ (citotossici);

• α β,MHC-II: espresso dalle cellule APC. È composto da due catene, entrambe altamente polimorfiche e lunghe più o meno uguali, codificate dalla regione HLA-D; al suo interno è possibile trovare tre geni: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. L'epitopo da esporre si andrà a localizzare in una α β; tasca localizzata tra le

catene e questi epitopi sono solitamente peptidici, hanno una lunghezza compresa tra 12 e 20 aa, e vengono riconosciuti dai linfociti T helper CD4+: il riconoscimento viene effettuato dagli helper e non dai citotossici poiché nel secondo caso si avrebbe la distruzione della APC e quindi il non sviluppo di una risposta immunitaria nei confronti dell'Ag. Immunità acquisita è autolimitante tramite meccanismi a feedback: una volta scomparso l'Ag, i linfociti possono andare in apoptosi o specializzarsi in cellule della memoria quiescenti. Il riconoscimento degli Ag avviene tramite anticorpi, i quali riconoscono solo un epitopo dell'Ag. È in grado di sviluppare memoria, permettendo risposte più veloci e intense in caso di successive esposizioni allo stesso Ag; i linfociti proliferano infatti più velocemente quando entrano a contatto nuovamente con uno stesso Ag, e la produzione di Ig è molto più copiosa nelle successive.

esposizioni.La risposta mediata dai linfociti è strutturata come segue:

1. Riconoscimento: ogni clone linfocitario è capace di riconoscere e reagire ad un preciso epitopo. Il riconoscimento avviene in maniera differente a seconda che si considerino:

   • Linfociti B: riconoscono epitopi liberi;
   • Linfociti T: riconoscono epitopi legati ai MHC.

2. Attivazione: richiede il legame con l'Ag e l'azione di molecole co-stimolatrici. I linfociti attivati vanno incontro a:

   • Proliferazione: porta all'amplificazione della risposta protettiva e affinano sempre di più l'affinità verso l'antigene. Ciò porta ad un aumento della proliferazione poiché il legame diventa più affine;
   • Differenziamento: avviene principalmente nei linfociti B, i quali si attivano a plasmacellule sottostimolazione da parte dei linfociti T-helper.

3. Fase effettrice: si ha l'eliminazione dell'Ag in maniera differente a

• seconda del tipo di linfocita:
• Plasmacellule: producono Ig;
• Linfociti T:
• Helper: producono citochine;
• Citotossici: lisano le cellule.
• Declino della risposta: i linfociti stimolati vanno incontro a morte apoptotica in mancanza di co-stimolatori.

I linfociti hanno una genesi diversa, ma entrambi nascono a livello del midollo osseo a partire dalle cellule ematopoietiche. Il sistema immunitario è dotato di organi linfoidi:

• Primari: sono organi in cui si ha la produzione e la maturazione dei linfociti. Sono:
• Midollo osseo: sede di produzione delle cellule circolanti e di maturazione dei linfociti B;
• Timo: sede di maturazione dei linfociti T. Nel timo, i linfociti sviluppano tolleranza immunitaria.
• Secondari: sono organi in cui si ha il primo contatto con l'Ag. Sono:
• Linfonodi: sede di proliferazione dei linfociti B e di inizio delle risposte immunitarie specifiche;
• Milza: sede in cui si ha lo sviluppo di risposte immunitarie verso Ag circolanti;

iato alla mucosa (MALT) è un tipo di tessuto linfoide presente nelle mucose del corpo umano. Esso svolge un ruolo importante nel sistema immunitario, proteggendo le mucose da agenti patogeni e sostanze estranee. Il tessuto linfoide associato alla mucosa è costituito da aggregati di linfociti, plasmacellule, macrofagi e cellule dendritiche. Queste cellule lavorano insieme per riconoscere e distruggere gli agenti patogeni che entrano nel corpo attraverso le mucose. Il MALT è presente in diverse parti del corpo, tra cui il tratto respiratorio, il tratto gastrointestinale e il tratto genitourinario. Ad esempio, nelle vie respiratorie, il MALT è presente nelle tonsille, nelle adenoidi e nelle placche di Peyer nell'intestino. La formattazione del testo utilizzando tag html potrebbe essere la seguente:

Il tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT) è un tipo di tessuto linfoide presente nelle mucose del corpo umano. Esso svolge un ruolo importante nel sistema immunitario, proteggendo le mucose da agenti patogeni e sostanze estranee.

Il tessuto linfoide associato alla mucosa è costituito da aggregati di linfociti, plasmacellule, macrofagi e cellule dendritiche. Queste cellule lavorano insieme per riconoscere e distruggere gli agenti patogeni che entrano nel corpo attraverso le mucose.

Il MALT è presente in diverse parti del corpo, tra cui il tratto respiratorio, il tratto gastrointestinale e il tratto genitourinario. Ad esempio, nelle vie respiratorie, il MALT è presente nelle tonsille, nelle adenoidi e nelle placche di Peyer nell'intestino.