Patologia generale e immunologia

Il TNF (fattore di necrosi tumorale)

Il TNF (fattore di necrosi tumorale, il nome trae in inganno) è stato chiamato così successivamente all'identificazione di esso durante un esperimento in cui venne impiantato un sarcoma in un topo di laboratorio e, in seguito a questo trapianto, si ebbe un incremento di produzione di questa proteina e il sarcoma regredì. Il trapianto stimolò il sistema immunitario a produrre varie proteine, fra cui il TNF, che indussero necrosi tumorale, ma in realtà esso attiva l'apoptosi ed è una citochina pro-infiammatoria. Il TNF è rilasciato principalmente in seguito ad infezione da batteri Gram negativi, la cui parete è in grado di rilasciare varie sostanze, fra cui LPS (lipopolisaccaridi di membrana), che è un pirogeno esogeno, che interviene nell'attivazione del complemento per via alternativa e che induce la produzione di TNF. I recettori TNF-RI e TNF-RII sono espressi su quasi tutte le cellule: se l'espressionedi TNF-RI è incrementata si andrà incontro ad apoptosi, mentre se lega TNF-RII ha azione pro-infiammatoria. A livello locale aumenta la sintesi di molecole di adesione; le funzioni sono sovrapponibili a quelle dell'interleuchina-1, l'unica differenza è che il TNF può indurre l'apoptosi (per via estrinseca), mentre l'interleuchina-1 no. Il TNF ha effetti che dipendono dalla sua concentrazione sierica (in circolo): - effetti locali: aumento della produzione di molecole di adesione o induzione della produzione di altre citochine; - effetti sistemici: leucocitosi, stimolazione a livello epatico della produzione di proteine della fase acuta. Quando la quantità di TNF eccede rispetto ai livelli fisiologici si entra in condizione patologica e il TNF ha degli effetti a sua volta patologici, cioè riduce notevolmente le resistenze periferiche, induce ipoglicemia agendo sul metabolismo del glucosio e riduce la gittata.La setticemia consiste in un'elevata quantità di batteri Gram negativi in circolo, che causano un rilascio imponente di TNF con conseguente shock settico. Se la parate dei batteri Gram negativi non rilasciasse TNF non si arriverebbe allo shock settico. Durante lo shock settico si ha ipovolemia generalizzata, riduzione delle resistenze periferiche e diminuzione dellagittata cardiaca, che causano minor irrorazione degli organi periferici, fino ad arrivare alla MOD (disfunzione multi-organo). Questa situazione è molto pericolosa per il soggetto perché ci sono più organi vitali colpiti.

èmolto difficile intervenire, in quanto la causa attiva è la risposta del sistema immunitario che sta agendo control’agente patogeno e che quindi non si fermerà.

Interleuchina-6

In alcuni soggetti con infezione data dal virus SARS-CoV-2 si è verificato un imponente rilascio di interleuchina-6(storm citochinico).

L’interleuchina-6 è prodotta da monociti/macrofagi, cellule endoteliali e fibroblasta; la sua produzione è stimolatada IL-1 e TNF.

L’azione dell’IL-6 è sovrapponibile a quella dell’interleuchina-1: non ha azione proapoptotica, induce sintesi diproteine della fase acuta a livello e patico, stimola la produzione di leucociti (leucocitosi) ed è capace didifferenziare i T-helper in T-helper17, chiamati così perché producono e secernono IL-17.

Chemochine (citochine chemiotattiche)

La chemiotassi è la capacità di attirare cellule del sistema immunitario a livello del sito infiammatorio.

Le chemochine sono citochine con funzione chemiotattica, coinvolte nel reclutamento dei leucociti, e sono di piccole dimensioni (8-10 kDa); esse stimolano l'adesione all'endotelio aumentando l'affinità per le integrine e stimolano la loro integrazione al sito di danno.

Esistono quattro famiglie diverse di chemochine e il loro nome si deve alla posizione delle cisteine localizzate al livello dell'N-terminale della proteina:

• CXC sono chiamate così perché fra le due cisteine all'N-terminale è presente un amminoacido qualsiasi; sono principalmente coinvolte nel reclutamento di neutrofili;
• CC sono caratterizzate da due cisteine all'N-terminale e sono coinvolte nel reclutamento di vari leucociti: mastociti, eosinofili, monociti (non neutrofili);
• C c'è una sola cisteina a livello dell'N-terminale e sono principalmente coinvolte nel reclutamento dei linfociti;
• CX C all'N-terminale.

fra le due cisteine, sono presenti tre amminoacidi qualsiasi.
3I recettori di ciascuna di queste chemochine sono indicati con una R (receptor) alla fine del nome.
Ossido d'azoto
L'ossido d'azoto (NO) non è un mediatore di origine lipidica o di origine proteica, è un composto gassoso ed è uno dei più importanti mediatori dell'infiammazione del nostro organismo. È un composto gassoso e viene rilasciato da cellule endoteliali (fanno parte delle cellule dell'immunità), fagociti, macrofagi, neutrofili e anche dalle cellule del SNC.
Viene sintetizzato da un enzima che è l'ossido nitrico sintetasi (abbreviato a NOS), il quale permette di convertire l'arginina dando ossido di azoto. Di NOS ne esistono di più tipologie, una a livello del SNC, una forma costitutiva, e una forma inducibile.
Molti di questi mediatori hanno sia funzioni omeostatiche che funzioni pro-infiammatorie.
delle cellule infiammatorie,o attivazione delle piastrine,o induzione della produzione di citochine e mediatori infiammatori,o stimolazione della produzione di radicali liberi. Il PAF svolge un ruolo importante nell'infiammazione e nella risposta immunitaria, contribuendo alla regolazione della permeabilità vascolare, all'adesione delle cellule infiammatorie ai vasi sanguigni, alla chemiotassi delle cellule infiammatorie verso il sito dell'infiammazione e alla produzione di mediatori infiammatori. Inoltre, il PAF può attivare le piastrine, che a loro volta rilasciano mediatori infiammatori e contribuiscono alla formazione di coaguli di sangue. È importante sottolineare che il PAF è prodotto principalmente durante l'attivazione delle piastrine, ma può essere anche sintetizzato da altre cellule, come i neutrofili e i macrofagi, durante l'infiammazione. In conclusione, sia l'ossido di azoto che il PAF svolgono un ruolo chiave nell'infiammazione e nella risposta immunitaria, contribuendo alla regolazione della permeabilità vascolare, all'adesione delle cellule infiammatorie ai vasi sanguigni, alla chemiotassi delle cellule infiammatorie e alla produzione di mediatori infiammatori.(richiamo leucociti). Ci sarebbero anche la categoria dei ROS, sono infatti mediatori dell'infiammazione. Riepilogo funzioni mediatori cellulari Mediatori Plasmatici Il sistema del complemento è un insieme di proteine solubili e recettori di membrana che si ritrovano in forma inattiva in circolo. Determinati stimoli infiammatori ne indurranno l'attivazione con un meccanismo a cascata. È composto all'incirca da 20 proteine, le principali numerate da C1 a C9 (in ordine di scoperta), che si ritrovano in forma inattiva a livello del plasma e una volta attivate diventano a loro volta enzimi proteolitici che attiveranno altre proteine del complemento con un meccanismo a cascata. La fase fondamentale della cascata del complemento è l'attivazione della proteina C3, momento in cui convergono le 3 diverse vie di attivazione. Quando le proteine vengono tagliate proteoliticamente si dividono solitamente in domini A e B, nominati come Cna e Cnb, di cui il primo va incircolo e il secondo rimane adeso. Ci sono due eccezioni: la C1 che promuove l'innesco che non si scinde in queste due componenti e la C2 che fa il contrario: C2a rimane adesa, mentre C2b è in circolo. Quindi 3 vie di attivazione e 3 funzioni. Le 3 vie di attivazione della cascata del complemento sono: la via classica, la via delle lectine e la via alternativa. Tutte e tre, indipendentemente da come partono, finiscono attivando C3, e dall'attivazione del C3 è tutto uguale. Le 3 funzioni effettive sono la pro-infiammatoria, l'opsonizzazione e la lisi del microrganismo. La via classica del complemento La via classica è innescata dalla formazione di un complesso antigene-anticorpo che permette la sua attivazione, e lo fa in quanto è in grado di attivare una C1 che normalmente si trova in forma inattiva. Servono due Fc (frazioni cristallizzabili) per attivare una C1. Le due immunoglobuline che principalmente attivano il complemento sono l'immunoglobulina di tipo G.(IgG) esoprattutto la immunoglobulina di tipo M (IgM) che ha una struttura pentamerica quindi è formata da 5 monomeri, e pertanto contiene 5 Fc. È quindi sufficiente una sola IgM che leghi un antigene per attivare una C1. La formazione del complesso antigene-anticorpo-C1 innesca la via classica del complemento, attivando C1 che acquista azione proteolitica su altre proteine del complemento. 1. C1 taglia C4 e la scinde in due componenti in C4a e C4b, C4a va in circolo e C4b rimane adesa al complesso che si sta venendo a formare. 2. C4b ha azione proteolitica su C2, C2b va in circolo (ruolo sconosciuto) e C2a rimane attaccata a C4b, il complesso C4b+C2a prende il nome di C3 convertasi. 3. La C3 convertasi taglia C3, in C3a che va in circolo e C3b che rimane attaccato al complesso formando la C5 convertasi. 4. La C5 convertasi (intesa o come C4b+C2a+C3b oppure C3 convertasi+C3b) che taglia C5, in C5a che rimane in circolo (come C4a e C3a) mentre C5B rimane attaccato al complesso efunzione di riconoscimento e si lega al mannoso presente sulla superficie del patogeno. Questa interazione attiva una serie di proteine del complemento, che a loro volta generano il MAC e promuovono l'infiammazione, l'opsonizzazione e la lisi della cellula bersaglio. La via alternativa La via alternativa è la terza via di attivazione del complemento ed è costituita da una serie di reazioni spontanee che avvengono a livello del plasma. In questa via, alcune proteine del complemento si attivano in modo autonomo, senza la necessità di un innesco specifico. Questa via è importante nella difesa innata contro i patogeni e nella regolazione dell'infiammazione. La via del complemento è un importante meccanismo di difesa del nostro sistema immunitario. La sua attivazione è fondamentale per eliminare i patogeni e promuovere una risposta infiammatoria efficace.

struttura che ricor