Patologia generale e fondamenti di fisiopatologia - parte 8

Patologia lez.37 del 07.05.2021

Dobbiamo terminare la parte sulla nefropatia con

particolare attenzione al danno da farmaci e ai

meccanismi che portano all’insufficienza renale

acuta e cronica, che sono dei quadri sindromici che

possono riconoscere una lesione a diversi livelli del

nefrone, sia a livello glomerulare che a livello

tubulare, il risultato sarà comunque un’insufficienza

renale perché comunque l’alterazione di funzione

del glomerulo o del tubulo determinerà un’alterata

funzione dell’intero nefrone.

La scorsa lezione ci siamo fermati analizzando il meccanismo adattamento/compensazione, che è un

meccanismo che può mantenere a lungo invariata la velocità di filtrazione glomerulare e quindi impedire

una manifestazione dell’insufficienza renale che però a lungo andare causerà un danno progressivo del

rene, perché l’iperfiltrazione per aumento del flusso sanguigno per nefrone causerà un danno di nuovi

nefroni e maggiore e il numero dei nefroni compromessi, maggiore sarà la quota di sangue che dovrà

filtrare ogni nefrone residuo per mantenere costante la velocità di filtrazione dell’intero rene; quindi questa

iperfiltrazione riduce ulteriormente la vita utile dei nefroni. Quindi questo meccanismo di adattamento

protegge l’organismo dall’insufficienza renale acuta però contemporaneamente determina una progressiva

perdita di funzione dell’organo per sclerosi mesangiale, per danno endoteliale meccanico e per fibrosi

interstiziale, con perdita di funzione del nefrone.

Quindi, partendo da questo meccanismo di adattamento/compensazione vediamo la nefropatia iatrogena:

’nefropatia iatrogena’ significa indotta da un trattamento prescritto, non dall’utilizzo di un farmaco con

finalità di tipo per esempio suicidario o di altro tipo, perché purtroppo molti farmaci possono essere

utilizzati a scopo suicidario e quando il risultato fortunatamente non viene raggiunto dal soggetto spesso

esitano danni permanenti soprattutto a livello renale, danni che sono definitivi e che possono portare a

necessità di un trapianto epatico o della dialisi finché non sarà possibile trovare un organo adeguato.

Purtroppo non sono casi rarissimi, ovviamente in questo momento ci riferiamo ai casi di assunzione

incongrua di farmaci con l’intento di causare a se stessi un danno; attuato prevalentemente da giovani

adulti, non parliamo di abuso di farmaci nell’anziano anche con finalità di interrompere la loro vita per altri

motivi, spinti da malattie gravi magari di tipo tumorale o altro, quindi parliamo di altre realtà e ne parliamo

perché purtroppo arrivano in ospedale non con elevata frequenza ma ogni anno capita di vedere dei casi di

giovani che assumono soprattutto benzodiazepine o anche farmaci antinfiammatori, in particolare casi di

avvelenamento da paracetamolo o da altri antinfiammatori. Spesso i danni sono permanenti a livello

renale, il che ovviamente è una problematica importante perché il soggetto che ha abusato di quei farmaci

verosimilmente l’ha fatto in seguito a problematiche spesso di natura psicologica importanti che

ovviamente l’assunzione del farmaco non risolve e può portare come risultato ad attirare l’attenzione sul

suo stato di malessere, il che può avere anche dei risvolti positivi, nel senso che aumenterà l’attenzione nei

confronti del malessere di questo soggetto ma purtroppo al disagio psicologico si aggiungerà un’invalidità

permanente per insufficienza renale spesso terminale. Detto questo, riprendiamo il nostro concetto di

insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica e vediamo subito che l’insufficienza renale acuta

riconosce nel 18% dei casi una causa iatrogena, quindi legata all’assunzione di farmaci non per scopo 1

autolesionistico ma per scopo terapeutico o autoterapeutico, dipende se è stato prescritto da una figura

sanitaria o se è stato assunto su iniziativa del soggetto; tra le cause associate all’insufficienza renale acuta

troviamo frequentemente l’utilizzo di alcuni antibiotici noti per essere nefrotossici e il meccanismo

attraverso il quale determinano insufficienza renale acuta è quello della necrosi tubulare acuta, quindi una

azione diretta sulla porzione tubulare, questa porta all’insufficienza renale acuta attraverso un meccanismo

abbastanza semplice da capire: il farmaco determina un danno inizialmente reversibile, che poi diventa

irreversibile se l’assunzione continua, a carico delle cellule tubulari, queste cellule andranno incontro quindi

a necrosi o ad apoptosi, si sfalderanno e cadranno dentro il lume che delimitavano, cadendo dentro il lume

causeranno una ostruzione, questa si ripercuoterà a monte fino alla capsula di Bowman dove si creerà una

pressione positiva che impedirà la filtrazione, per cui si avrà una riduzione importante fino all’azzeramento

della velocità di filtrazione glomerulare; non solo, ad aggravare l’insufficienza renale acuta avremo che quel

po’ di filtrato che si crea retrodiffonde attraverso le pareti del tubulo non più rese impermeabili dall’epitelio

che ormai si è sfaldato. Questa prima parte dell’insufficienza renale acuta da necrosi tubulare acuta sarà

quindi caratterizzata da riduzione importante della quantità di urina prodotta, questa riduzione di urina

prodotta si chiama oliguria, e se la quantità di urina prodotta nelle 24 ore scende sotto i 200 ml si parlerà di

anuria. Ma la contrazione della quantità di urina avviene solo nella prima fase e qui vorrei prestasse la

massima attenzione, perché comunemente si

ritiene che la quantità di urina prodotta nelle 24

ore sia indicativa dello stato di salute dei reni,

quindi se un soggetto urina parecchio, 3/4 l di urina

al giorno, sicuramente non avrà problemi renali,

questo e ciò che comunemente si pensa ed è un

errore grave e pericoloso, soprattutto se fatto da

parte di personale sanitario; infatti il volume di

liquidi urinati non è sempre indicativo della

funzione renale e quello della necrosi tubulare

acuta è il caso che meglio spiega questa

discrepanza tra funzione renale e volume di liquidi

urinati, abbiamo detto che nella fase iniziale

dell’insufficienza renale acuta da necrosi tubulare

avete la fase di oliguria o anuria perché i tubuli sono stati occlusi dalle cellule epiteliali morte e cadute e nel

lume, quindi si impilano nel lume e l’occludono, ma questa occlusione a un certo punto verrà meno perché

prevarranno i processi di autolisi delle cellule e, complice anche la pressione positiva di filtrazione che

tenderà a spingere verso il basso questi cilindri di cellule necrotiche che ormai si sono creati dentro i tubuli,

riusciranno a spingerli verso il basso e quindi espellere questi residui di cellule che ostruiscono i tubuli,

quindi a quel punto riprende il flusso di filtrato e a questo punto il paziente riprende a urinare e urinerà

volumi importantissimi di liquidi, può arrivare a urinare anche 11/12 l di urina al giorno, una quantità

enorme perché quei liquidi vanno anche rimpiazzati, quindi il paziente deve essere o idratato in vena

rapidamente o comunque deve essere reintegrato per via orale il liquidò perso, perché quando si tratta di

liquidi così alti l’idratazione solo orale non è sufficiente. Quindi secondo voi che cosa sta succedendo?

Perché il paziente inizia ad urinare così tanto? Mettiamo il caso che sia una situazione non troppo grave,

che arrivi a urinare 6/7 l al giorno, secondo voi questo è un buon segno? Si può tirare un sospiro di sollievo

o c’è qualcosa che non torna e che invece deve preoccupare tantissimo? Questo volume importante di

urina è legato al fatto che il paziente prima era anurico e quindi ha accumulato liquidi? Ovviamente non

avviene il riassorbimento, perché l’epitelio tubulare è andato incontro a necrosi, ricordate che il volume del

filtrato glomerulare dai reni in condizioni normali è di 125 ml al minuto, quindi sono 7,5 l all’ora, ossia circa

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18 l al giorno, se non avvenisse il riassorbimento tubulare noi perderemmo quasi 20 l di liquidi al giorno di

urina estremamente diluita e quello che succede nel paziente nella seconda fase post oliguria è proprio

questo, che il filtrato glomerulare non viene riassorbito e quindi hanno la produzione di urine molto diluite

con perdita di soluti, con rischio di grave disidratazione e ovviamente anche di morte; quindi questa fase è

quella più pericolosa nell’insufficienza renale acuta da necrosi tubulare.

Proseguendo, altri farmaci frequentemente associati all’insufficienza renale acuta sono ACE inibitori, che

vengono utilizzati nella terapia dell’ipertensione e che possono portare a insufficienza renale acuta per

eccessiva riduzione della pressione la quale non è sufficiente a una corretta filtrazione, abbiamo poi i

farmaci antinfiammatori non steroidei che sono tra i più abusati, e poi ancora radiocontrasti, ma come

dicevamo l’altra volta sono dei noti nefrotossici che però per la vostra professione hanno scarsa rilevanza.

Questi farmaci nel 70% dei casi danno un’insufficienza renale non oligurica, per ‘insufficienza renale non

oligurica’ si intende un’insufficienza renale con scarsa capacità di concentrazione delle urine quindi, tolta la

fase iniziale di oliguria presente nella necrosi tubulare acuta, la maggior parte delle insufficienze renali

acute da necrosi tubulare acuta si manifestano nella forma non oligurica, questo perché è più facile che il

paziente non si renda conto della comparsa della oliguria, che è transitoria, ma sicuramente si renderà

conto della comparsa di un’imponente poliuria, tant’è che verrà subito da voi, se non chiamerà il medico,

perché avrà paura non di avere un’insufficienza renale acuta ma di avere il diabete e anche in questo caso

voi avete un vantaggio, probabilmente conoscete quel paziente che si rivolge a voi perché magari è un

vostro cliente abituale, conoscete le patologie di cui soffre e magari sapete se può avere assunto di recente

farmaci nefrotossici. La qualità del vostro intervento come farmacisti dipende dalla vostra cultura, se voi

conoscete soltanto il diabete, sentendo quella sintomatologia, penserete ovviamente che il paziente possa

essere diabetico ma non penserete mai che possa avere in corso una necrosi tubulare acuta, quindi più

meccanismi patogenetici conoscete e meglio farete il vostro mestiere; chi non sa non viene sicuramente

torturato da dubbi ma alla fine avrà una visione limitata delle possibili patologie a cui può andare incontro

un soggetto. (La necrosi tubulare acuta viene chiesta praticamente sempre all’esame)

Proseguiamo con l’insufficienza renale cronica, infatti la nefropatia iatrogena non è solo causa di

insufficienza renale acuta ma può portare a insufficienza renale cronica e la causa più importante da

conoscere è l’abuso di analgesici. Nell’insufficienza renale cronica alcuni dei farmaci implicati nella forma

acuta non sono verosimilmente implicati, per esempio gli antibiotici, perché l’insufficienza renale cronica

prevede un insulto prolungato a livello del rene, mentre è improbabile un cronico abuso di antibiotici che

duri anni è invece molto comune un cronico abuso di farmaci antidolorifici. La nefropatia iatrogena che

porta a insufficienza renale cronica è sottostimata, perché una volta che si realizza quel processo di

compensazione a livello dei nefroni l’insufficienza renale procede anche se viene eliminata la causa iniziale,

quindi può arrivare dal medico un paziente con insufficienza renale cronica terminale che apparentemente

non ha nessun fattore di rischio in corso ma magari il suo abuso di farmaci risale anche a un decennio

prima, magari per trent’anni, ipotizziamo dai venti ai cinquant’anni, ha abusato di farmaci antidolorifici

perché magari soffriva di cefalea cronica e dopo i cinquant’anni, supponiamo che sia una donna perché

sono casi che non è raro osservare, dopo la menopausa infatti la cefalea, così come l’emicrania, si modifica

e può addirittura ridursi in modo significativo se non scomparire, quindi dopo i cinquant’anni la nostra

paziente smette di abusare di farmaci e a 60-65 anni compare tutta una sintomatologia caratteristica

dell’insufficienza renale cronica, quindi con edemi degli arti inferiori importanti, per cui si sottopone a visita

e ha un’insufficienza renale avanzata, ma dall’anamnesi, quindi dall’interrogazione della paziente, non

emerge nessun fattore di rischio proprio perché il fattore di rischio era stato interrotto da più di 10 anni ma

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l’insufficienza renale cronica progredisce comunque; quindi

l’insufficienza renale cronica da farmaci è sottostimata,

l’incidenza misurata e sicuramente più bassa di quella

reale.

Vediamo adesso nel dettaglio i farmaci più

frequentemente implicati nella nefropatia iatrogena e non

potevamo che partire dal paracetamolo, farmaco in

assoluto più abusato a livello mondiale, è un farmaco

maneggevole perché comunque la sua dose tossica è molto

elevata, per cui è facile da utilizzare, è efficace in molti casi

e soprattutto può essere acquistato liberamente, quindi

può facilmente essere causa sia di danno renale acuto, quindi di insufficienza renale acuta, ma soprattutto

di insufficienza renale cronica. Nella forma acuta, quindi da iperdosaggio di paracetamolo, bisogna

ricordarsi anche che ci sarà un concomitante danno epatico, perché il meccanismo attraverso il quale i

metaboliti dell’acetaminofene danneggiano le cellule dei tubuli renali è lo stesso attraverso il quale

possono danneggiare anche gli epatociti, dove avviene un metabolismo abbastanza simile del farmaco.

Quindi, il danno da paracetamolo è prevalentemente un danno associato a necrosi tubulare acuta al quale

si può anche associare un danno di tipo ischemico

che non farà altro che aggravare sia il danno

tubulare e oltretutto ridurrà ovviamente

ulteriormente la perfusione glomerulare

riducendo ulteriormente la velocità di filtrazione e

aggravando l’insufficienza renale che sarà acuta. Il

meccanismo è legato al metabolismo

dell’acetaminofene attraverso un sistema P450

con produzione di N-acetilmidoquinone che porta

alla deplezione del glutatione che in grado di

legarsi in modo covalente macromolecole

intracellulari determinando un danno cellulare

inizialmente reversibile che poi diventerà

irreversibile.

Poiché il danno non è dato direttamente dall’acetaminofene ma richiede un metabolismo intracellulare ed

un suo accumulo, il danno non si manifesterà immediatamente ma dalle 72 alle 96 ore dopo la dose tossica

e questo va tenuto presente perché il soggetto non si rende conto del danno che sta avvenendo e quindi

può perpetuare il comportamento a rischio dove per ‘comportamento a rischio’ si intende l’assunzione di

sostanze che possono esacerbare la tossicità mediante induzione del sistema P450, quindi aumento della

produzione del metabolita tossico. A parte i farmaci che vedete elencati nella slide successiva ci interessa

particolarmente evidenziare l’etanolo, perché l’etanolo è un importante induttore del sistema P450 e non

raramente l’assunzione di paracetamolo viene associata all’assunzione di etanolo, fortunatamente negli

ultimi anni questa abitudine si è un po’ ridotta ma fino a qualche anno fa era comune l’assunzione anche di

1 o 2 g di paracetamolo la mattina per alleviare le manifestazioni da abuso alcolico, la cefalea post-sbornia,

e questo espone ad un più alto rischio di insufficienza epatica acuta e insufficienza renale acuta; quello

dell’alcol più i farmaci antinfiammatori, analgesici, è un problema reale e diffuso, infatti se interrogate un

numero sufficiente di soggetti troverete che una percentuale significativa di loro ha praticato in passato, o 4

pratica, questa questo tipo di associazione.

Quindi adesso stiamo parlando di una forma di

danno acuto ma il rene, così come il fegato, se

il danno non è eccessivamente diffuso può

recuperare la sua funzione, e la funzionalità del

rene si andrà a ristabilire dopo un periodo di

tempo compreso tra 1 e 4 settimane, che è il

tempo necessario affinché rigenerino i tubuli

renali; questo periodo, che può essere molto

ampio, dipende ovviamente dall’entità del

danno e attualmente la ricerca è molto

interessata a trovare sistemi e meccanismi che

accelerino la replicazione delle cellule tubulari

e quindi migliorino il recupero riducendo il più

possibile questo tempo di rigenerazione dell’epitelio tubulare, perché in queste quattro settimane il

paziente è esposto a un rischio importante di alterazione dell’equilibrio elettrolitico, per esempio

alterazione del bilancio di alcune sostanze che sono presenti nel nostro organismo in tracce che

normalmente vengono riassorbite a livello del rene. Quindi attualmente si stanno cercando farmaci che

possano migliorare la rigenerazione dei tubuli, tra i farmaci che invece si sono dimostrati assolutamente

inutili abbiamo l’acetilcisteina, che inizialmente veniva considerata potenzialmente utile nella fase acuta

perché siccome la patogenesi del danno comprende anche una deplezione di glutatione si è pensato che

una molecola con effetti antiossidanti potesse limitare il danno, purtroppo non si è osservata alcuna

eff