Patologia generale e fondamenti di fisiopatologia - parte 7

Patologia lez.33 (30.04.21)

Allora ho voluto rimettere questa diapositiva perché

mi sono reso conto che potreste avere difficoltà a

capire la genesi delle alterazioni della

microcircolazione epatica in corso di fibrosi o cirrosi.

Vi ricordate adesso vi faccio rivedere la diapositiva,

questa è la cirrosi epatica con fibrosi a ponte, qui si

vede ancora meglio e qui vedete i tralci fibrotici che

circondano il lobulo epatico.

Quindi se noi guardiamo qui un'immagine della

fegato normale, la sua citoarchitettura , vedete che

qui avete le triadi portali e al centro la vena centrale,

il flusso del sangue proveniente dal ramo della vena

porta è diretto, passando attraverso il sinusoide alla

vena centrale. Ma se la vena centrale è circondata da

una tessuto fibrotico, conseguente all'

infiammazione cronica con fibrosi, succede che il

flusso di sangue va verso il sinusoide. Perché qui si crea un ostacolo legato alla fibrosi

che interessa tutto lo spessore del lobulo, quindi la

fibrosi isola il tratto portale, isolandolo causerà un

aumento delle resistenze a livello portale che si

ripercuoteranno sulla vena porta e questo

determinerà la comparsa di un quadro noto come

ipertensione portale. Vediamo qui cosa succede, succede

che la fibrosi che interessa questa

zona va a bloccare sia i rami portali

minori, sia il flusso di sangue

attraverso i sinusoidi che poi porterà

allo scarico verso la vena centrale.

Questa fibrosi però bloccherà anche il

flusso di bile che va in direzione

opposta dai canalicoli biliari verso i

dotti biliari. Quindi la cirrosi sarà

anche una causa di aumento della

bilirubina nel sangue perchè l'aumento

della pressione all'interno dei dotti

biliari, causerà una fuoriuscita della

fluido biliare dal canalicolo biliare

verso nuovamente il sinusoide. Quindi la bilirubina già coniugata e in generale la bile, potrà tornare

in circolo ed essere anche quindi

misurata come iperbilirubinemia da

ostruzione.

Ecco qua la steatosi epatica, steatosi

e steato-epatite che può essere su

base alcolica e non alcolica. Quella

di cui noi ci occuperemo

maggiormente è la steato-epatite non

alcolica perchè è molto diffusa nella

popolazione e a breve diventerà

un’emergenza sanitaria perché l'

accumulo di trigliceridi nel fegato,

che è nota come steatosi semplice, si

associa a sovrappeso, obesità e in

generale a diete ipercaloriche o

sbilanciate, quindi quello che noi

stiamo osservando a livello globale

perché interessa sia i paesi

industrializzati sia i paesi in via di sviluppo quello che stiamo osservando è un importante aumento

di incidenza e prevalenza della Steatosi epatica non alcolica. Quando questa condizione è soltanto

un accumulo di trigliceridi nel fegato, viene considerata una condizione benigna, non progressiva.

Perché? Perché ampiamente reversibile ed è legata semplicemente al sovraccarico lipidico che il

fegato cerca di gestire accumulando l'accesso di acidi grassi sotto forma di trigliceridi. Il problema

qual è? Il problema è che questo quadro di steatosi epatica pura, può facilmente progredire se non si

modificano i fattori di rischio, può progredire in steato-epatite: processo infiammatorio cronico,

quindi associato a fibrosi e cirrosi e può portare come tale determina dei danni che sono progressivi

e irreversibili e che può evolvere verso la fibrosi a insufficienza epatica. Quindi la steatosi epatica è

un importante fattore di rischio per la comparsa di steato-epatite che è una patologia molto

importante. Perché? Perché abbiamo detto che può progredire verso fibrosi e cirrosi e oltretutto

costituisce un fattore di rischio per la trasformazione neoplastica, quindi per trasformazione degli

epatociti da normali a neoplastici. Ho detto che l'incidenza, la

prevalenza di questa malattia che

nel suo insieme si chiama NAFLD,

è in aumento, anche se i numeri

della NAFLD sono difficili da

quantificare, perché nella gran parte

dei soggetti d'accordo in modo

assolutamente asintomatico, quindi,

può essere diagnosticata o con

esami di screening oppure per esami

specifici richiesti in soggetti che

mostrano fattori di rischio come

appunto sovrappeso, obesità,

dislipidemia. Attualmente il Gold

standard per identificare la malattia

steatosica del fegato è lo studio

ecografico dove mediante una sonda

ecografica viene esplorato il fegato e viene valutato il grado di rinfrangenza degli echi che ci

permette di ricostruire il parenchima epatico qui vedete questo è il rene e sopra il fegato. Qui si

vede meglio perchè è più chiaro il fegato, questo è la zona di riflessione del fegato, questo è il rene,

questa è la corticale renale e questo centrale è la midollare. Perchè si vede meglio qui a destra

rispetto a sinistra, perché qui il fegato è iper riflettente, più chiaro e questa è una caratteristica che

gli viene data dal contenuto lipidico, quindi un fegato iper riflettente è un fegato steatosico. Detto

questo, parliamo un pò di numeri. La steatosi è nota da molti decenni, ma sino a diciamo all'inizio

degli anni 80 non si era ancora capito quanto potesse essere serio un quadro clinico dominato da

una steatosi steato-epatite , una volta che si scoprì che la steatosi non era una semplice alterazione

benigna reversibile a carico del fegato si iniziò veramente a studiare e a cercare di capire quanto

diffusa fosse questa condizione e già nel 97 uno studio italiano perché in questo campo l'Italia ha

dato un grande contributo alla scienza , quindi , già nel 97, uno studio sulla popolazione generale,

quindi non selezionata, aveva mostrato che l'incidenza, o meglio lo prevalenza di steatosi era pari al

19,8% della popolazione, quindi, quasi il 20% quasi 1/5 della popolazione aveva la steatosi. Gli

studi sono stati quindi sempre più affinati e già dopo pochi anni fu organizzato un nuovo studio, lo

studio Dionysos, sempre italiano, che mostrò che c'era una stretta relazione tra steatosi e obesità;

oggi questa affermazione dici sembra scontata, banale, ma i tempi non lo era. Si osservò anche

un'altra caratteristica, che il 22% dei pazienti di controllo, quindi senza segni ecografici di steatosi,

presentava comunque un alterazione delle transaminasi, gli enzimi di necrosi epatica. Cosa voleva

dire questo? Voleva dire che quelli non erano veri pazienti di controllo e facendo degli studi più

approfonditi con risonanza magnetica o in alcuni casi addirittura una biopsia epatica, si scoprì che

molti di quelli che venivano considerati pazienti di controllo perché l'ecografia non mostrava segni

di steatosi, in realtà erano pazienti che avevano un grado comunque lieve di steatosi. Perché questo?

Perché l'esame ecografico soprattutto in quegli anni non era in grado di rilevare una steatosi

inferiore al 33% quindi era un grosso limite perché per poter vedere la steatosi almeno 1/3 del

fegato doveva essere coinvolto. Questi limiti sono stati migliorati e man mano che abbiamo

migliorato le nostre capacità diagnostiche, purtroppo il numero di pazienti con steatosi è aumentato,

ma è aumentato anche perché realmente si sta osservando un aumento della prevalenza della

steatosi nella popolazione generale, perché le nostre abitudini di vita stanno rapidamente

cambiando e non necessariamente in senso positivo. Sempre più ci stiamo trovando con una

separazione della popolazione in due grossi gruppi salutisti, che seguono una dieta ferrea, svolgono

attività fisica anche in eccesso e anche quello non è salutare e soggetti assolutamente con una vita

sedentaria e abitudini alimentari di tipo passivo, quindi influenzati principalmente da moda e

diciamo pubblicità. Questo sta portando ovviamente all’emergenza dal punto di vista internistico,

con un incremento importante dei pazienti che hanno alterazione delle transaminasi che non sono

degli etilisti, non sono soggetti infettati da virus epatitici e non avrebbero nessun altro fattore di

rischio. Il risultato di queste alterazioni, che in Europa stanno tardando un pochino a vedersi, perché

dal punto di vista dell’obesità e del sovrappeso noi siamo indietro di una decina d’anni, dato dai

numeri che ci vengono dagli Stati Uniti e in generale dall’ America. Questo non è che ci debba fare

star tranquilli perché perché anziché prevenire stiamo andando a sviluppare le stesse problematiche.

Quello che però stiamo iniziando a vedere e quello che ci dovremmo aspettare sarà un aumento

ancora maggiore di questo problema è che c'è un costante aumento del numero di trapianti di fegato

su pazienti che, come unico fattore di rischio avevano la steato-epatite. Quindi, considerato che il

numero di soggetti che vanno incontro a progressione della steato-epatite verso cirrosi è

estremamente basso in percentuale, ma che la NAFLD è estremamente diffusa nella popolazione

anche basse percentuali di trasformazione cirrotica, in assoluto vogliono dire numeri di milioni di

soggetti.

Quindi se il problema è la

progressione della steatosi

semplice in steato-epatite, com'è

che avviene questo processo e

soprattutto, qual è realmente

questo rischio? Vediamo un

pochino, qui c'è il rischio

misurato come passo di

evoluzione a10 anni e diciamo

che in 10 anni il 10% della

steatosi semplici progredisce

verso steato-epatite; a sua volta

il10% di queste steato-epatiti può

evolvere in cirrosi e circa il 10%

di queste cirrosi può andare

incontro a trasformazione

neoplastica o altre complicanze.

Le altre complicanze sono l’ insufficienza epatica. Io ho un po arrotondato questi valori al 10%, ma

sono alcuni un pochino più alti un pochino più bassi perché non è importante che voi conosciate il

numero con una precisione decimale. Dovete avere un'idea chiara di qual’è il tasso di evoluzione.

Quindi in generale l'evoluzione è tra l' 1 ed il 3% di tutti i casi, intendendo globalmente tutto il

processo e considerando che la vita diciamo evolutiva di questa malattia non è di soli 10 anni, ma in

generale un paziente con una steatosi epatica, se non modifica il suo stile di vita, se non viene

adeguatamente seguito e si porterà avanti la sua patologia per 3/ 4 decenni, 30/40 anni. L'altra cosa

che stiamo osservando, purtroppo sempre più di frequente è un salto in questa evoluzione, con un

numero sempre maggiore di casi di steato-epatite che evolve verso complicanze quali l'

epatocarcinoma o insufficienza epatica acuta, saltando la fase della cirrosi, fibrosi. Questo cosa ci

dice ci dice che di per sé la steato-epatite è un fattore di rischio per epatocarcinoma, senza bisogno

di arrivare alla cirrosi. Qual è però la patogenesi? Perché sia ha questo passaggio, questa

trasformazione da steatosi a steato-epatite che è passaggio più critico. Questa trasformazione è

legata a diversi fattori:

-il più importante è il danno ossidativo secondario alla perossidazione lipidica , un alto carico di

lipidi intraepatocitaria può rapidamente esaurire le capacità antiossidanti intrinseche dell’epatocita.

Questa perossidazione dei lipidi potrebbe essere secondaria anche a disfunzione mitocondriale che

viene osservata sempre nella steato-epatite.

Qual è il problema principale? Il Problema è che non è ancora chiaro se la disfunzione

mitocondriale preceda l'evoluzione in

steato-epatite, ossia una conseguenza.

Questo è il meccanismo proposto

sinteticamente che porta verso la

steato-epatite non alcolica, noi

partiamo da un fegato normale in un

soggetto che o sviluppa insulino

resistenza con accumulo importante

dei trigliceridi a livello epatico oppure

a un' alterazione del metabolismo dei

grassi a causa di fattori predisponenti o

a comunque una dieta iper lipidica.

Questo che cosa a causa? Un

aumentato flusso di acidi grassi liberi

dal tessuto adiposo verso il fegato e

anche un aumentato flusso di lipidi

dalla circolazione portale ovviamente

verso gli epatociti. Questo

sovraccarico è quello che determina la steatosi semplice che abbiamo detto essere reversibile,

quindi si può tornare in condizioni omeostatica. Se però l’aumentato flusso di acidi grassi persiste o

aumenta nel tempo la steatosi semplice, evolverà ed evolverà a causa della aumentata ossidazione

lipidica mitocondriale, che causerà danni a livello mitocondriale e a livello ovviamente anche degli

altri organuli e di altri sistemi, soprattutto enzimatici a livello della cellula. Quindi produzione di

specie reattive dell'ossigeno, la perossidazione lipidica si amplificherà e questo porterà alla steatosi

epatica non alcolica una steato-epatite non alcolica. È in dubbio se dalla steatosi e steato-epatite si

possa tornare indietro verso la steatosi senza danni, sta di fatto che una volta che il paziente arriva a

questo stadio, gli interventi terapeutici sono tutti più complicati. Perché anche nel caso in cui si

riesca a bloccare il processo, verosimilmente resteranno danni epatici conseguenti al processo

infiammatorio cronico.

Purtroppo tuttora, nonostante il

miglioramento delle nostre capacità di

diagnostica strumentale abbiamo ancora

numerosi problemi nel definire il paziente

affetto da steatosi steato-epatite. Questo

perché la diagnosi istologica di steatosi

steato-epatite è di tipo istologico, per cui la

diagnostica per immagini come l'ecografia e

la tac possono dare un' indicazione sull’

accumulo di trigliceridi, ma non ci danno,

non ci permettono di differenziare una

steatosi da una steato-epatite purtroppo

questo si può fare solo con una biopsia

epatica. Ma come potete ben capire. È impossibile, cioè difficilmente proponibile, una biopsia

epatica, però è difficilmente proponibile in un soggetto che per il resto non ha problemi, è sano e

questo perché la biopsia epatica ovviamente è un intervento invasivo, talmente invasivo che può

portare a delle complicanze potenzialmente fatali, molto rare però esistono. Il paziente deve essere

ricoverato a causa delle complicanze conseguenti alla biopsia. Inoltre, non tutti i pazienti possono

essere sottoposti a biopsia, infatti se hanno un’alterazione dell' emostasi non possono fare la

biopsia, perché potrebbe causare un sanguinamento difficilmente controllabile. L'altro problema è

che a volte possono essere fatti errori di campionamento con un flusso di dimensioni sufficienti per

cui il paziente resta comunque senza diagnosi dopo aver fatto anche la biopsia. Quindi queste sono

le problematiche che limitano la nostra capacità di avere un quadro chiaro della prevalenza della

steatosi steato-epatite. Com'è che si classifica? La

classificazione della steatosi

steato-epatite ovviamente si

va in base all' analisi

istologica per cui è di

pertinenza prettamente del

patologo la diagnosi di

steatosi steato-epatite e per

dare un numero che sia

indicativo del grado di

progressione della malattia

si utilizza una tabella

secondo Brunt, che prevede

di valutare la percentuale di

epatociti con steatosi, la

presenza di rigonfiamento,

quindi danno cellulare

spesso reversibile e il

livello di infiammazione.

Avremo:

- un grado 1 se la steatosi è inferiore al 30% degli epatociti che presentano steatosi, se il

rigonfiamento è minimo e se l’infiammazione è lieve

- Tra il 34 e il 66% avremo un grado 2

- Sopra il 66% avremo un grado 3

Ciò che il parametro maggiormente che è in grado di influenzare il grado è ovviamente la

quantità di epatociti che presentano steatosi, mentre invece per quanto riguarda lo stadio

della fibrosi si dovrà analizzare con adeguate colorazioni istologiche, si dovrà visualizzare

il tessuto fibrotico e se questo sarà solo perisinusoidale, il grado, lo stadio sarà uno stadio 1 .

Se è perisinusoidale ma interesserà anche le aree portale e periportale siamo già ad uno

stadio 2. È inutile dire che superato lo stadio 2 siamo in situazioni nelle quali c'è anche un

alterazione della micro circolazione epatica, infatti nello stadio 3 avremo anche presenza di

fibrosi e setti a ponte, mentre nello stadio 4 ci sarà un quadro di cirrosi franca.

Questa valutazione è fondamentale per capire qual’è il livello di evoluzione della malattia.

Ovviamente un intervento di tipo diciamo dietetico e sullo stile di vita sarà tanto più efficace

quanto grado e stadio sono bassi.

Ad esempio, in un grado 1 è scontato che ci sarà un successo modificando lo stile di vita e

per quanto riguarda la fibrosi, uno stadio1 lo si ritiene ancora reversibile; Andando avanti

con l'evoluzione, ovviamente, i danni saranno sempre più difficilmente e reversibili.

Interventi terapeutici , quali sono e

perchè non sono sempre efficaci. Il

più efficace dovrebbe essere la

perdita di peso, ma la perdita deve

essere moderata, una perdita di peso

troppo rapida avrebbe effetti

opposti, peggiorerebbe la steatosi.

Addirittura si parla di una riduzione

intorno al 10% in 12 mesi, qualcosa

che potrebbe sembrarvi

assolutamente risibile, ha bisogno di

piccoli cambiamenti, ma mantenuti

nel tempo. Secondo voi per quale

motivo una perdita di peso in un

soggetto obeso ,conseguente a

restrizione calorica eccessiva può