Patologia generale e fondamenti di fisiopatologia - parte 6

Patologia lezione 27

21 aprile 2021 Stiamo parlando della

Sindrome di Marfan, il gene

implicato in questa sindrome si

deve trovare in una regione ad

alto tasso mutazionale, questo

vuol dire che la maggior parte

di queste mutazioni

probabilmente sono silenti,

quindi non sono svantaggiose

ma nemmeno vantaggiose.

Si tratta della prima patologia

tra quelle che vediamo che ha un’incidenza abbastanza elevata, parliamo di 1 caso ogni 5000 nati vivi,

si tratta dunque di un’incidenza abbastanza importante, consideriamo anche che è una stima, perché

un numero rilevante di casi non viene nemmeno diagnosticato, perché ha delle manifestazioni

sintomatologiche molto lievi e dunque non arriva all’attenzione medica.

Quindi grande variabilità nell’espressione clinica che deriva da un’eterogeneità genetica importante

che possiamo misurare abbiamo detto, descrivendo il numero di mutazioni possibili a carico del gene

interessato, che è il gene FBN1, codifica per una proteina denominata fibrillina-1, sono state descritte

oltre 500 diverse mutazioni, poiché questo gene si trova in un hotspot mutazionale (regione di DNA in

cui la frequenza di ricombinazione o di mutazione è molto superiore rispetto a quella media di regioni

di grandezza simile (ho preso la definizione da internet)), ovvio che il numero di mutazioni può

crescere nel tempo, maggiore il numero di pazienti che esamineremo, maggiori sono le possibili

mutazioni che osserveremo.

Ci fermiamo un attimo a ragionare sul nome della condizione, si chiama sindrome di Marfan e non

malattia di Marfan, cosa vuol dire? Si tratta infatti di una patologia complessa caratterizzata da

diverse manifestazioni, si ha l’interessamento di diversi organi e apparati, solo quando è presente un

interessamento di determinati organi e apparati, solo allora si configura come una sindrome.

Quindi una sindrome, a differenza di una malattia, è un insieme di caratteristiche e di alterazioni che

possiamo chiamare “segni e sintomi” che devono essere presenti nella stessa persona per poter fare la

diagnosi di quella sindrome. Spesso le sindromi sono complesse da diagnosticare, perché devono

essere presente contemporaneamente diverse alterazioni, per esempio nella sindrome di Marfan

devono essere presenti contemporaneamente alterazioni dello scheletro a livello dell’apparato

locomotore dunque, alterazioni a livello dell’occhio, del sistema cardiovascolare, del tessuto cutaneo.

Solo allora si parlerà di sindrome di Marfan, altrimenti avremmo delle sindromi incomplete e questo si

osserva spesso nelle mutazioni della fibrillino-1, perché l’espressione di tutte le manifestazioni

cliniche è legata ad un particolare difetto di funzione della fibrillina-1, se non c’ questo difetto di

funzione allora abbiamo solo alcune delle manifestazioni.

Ma per quale motivo le precedenti malattie si manifestavano con caratteri autosomici recessivi,

mentre questa si presenta con un carattere dominante? Vuol dire che non basta la sintesi di proteina

da parte di uno dei due alleli o c’è qualche altro motivo?

Ovviamente c’è qualche altro motivo, ed è legato al cosiddetto effetto dominante negativo, che noi

abbiamo già citato per la p53. L’esistenza di questo effetto dominante negativo giustifica perché spesso

le patologie genetiche dove l’alterazione riguarda un gene che codifica per una proteina strutturale che

funziona come polimero e

non come monomero, si

manifesta come dominante.

Perché? Perché se le

caratteristiche meccaniche

di questa nostra proteina

strutturale dipendono

dall’azione di un polimero

che nasce dall’aggregazione

di più proteine

monomeriche, cosa

succederà? Se noi abbiamo

la trascrizione di un mRNA

che presenta per esempio

delle mutazioni puntiformi ma che può essere tradotto in proteina, quella proteina verrà inserito nel

nostro polimero, insieme alle altre molecole sintetizzate dall’altro allele, quindi alla fine succederà che

l’intero polimero risulterà perdere le caratteristiche meccaniche tipiche di quella struttura, in quanto

ingloberà dei monomeri alterati, quindi basta l’alterazione di un solo allele con la produzione di un

prodotto proteico alterato per alterare l’intera funzione di quel polimero. In questi casi sarebbe molto

sarebbe molto meglio una mutazione che portasse alla creazione di un codone stop oppure alla

mancata sintesi di una proteina alterata, perché in tal caso la sindrome di Marfan non si

manifesterebbe, perché avremo solamente un deficit di sintesi di monomeri di fibrillina, ma quelli

sintetizzati saranno tutti perfettamente funzionanti e potranno creare il polimero, quindi non si

manifesterà la sindrome di Marfan. Quindi, si parla di effetto dominante negativo quando il prodotto

genico di uno dei due alleli interferisce con il funzionamento del prodotto del gene sano.

Quindi, nel caso della sindrome di Marfan dobbiamo andare a cercare le manifestazioni di malattia

relative al deficit di funzionamento di microfibrille nelle quali sia necessaria la componente del

monomero di fibrillina. Queste microfibrille le troviamo nella matrice extracellulare e hanno

l’importante ruolo di conferire elasticità ai tessuti, quindi le troveremo particolarmente nei tessuti

dov’è importante avere una buona elasticità, da qui iniziamo a capire un po’ il perché delle

manifestazioni cliniche. Le manifestazioni cliniche

che saranno a carico dei

legamenti, quindi

dell’apparato locomotore, della cute, ma soprattutto si ha un interessamento dell’apparato

cardiovascolare, che è quello che può determinare una ridotta aspettativa di vita in questi pazienti.

Se non fosse per le problematiche legate al sistema cardiovascolare questi pazienti potrebbero avere

un’aspettativa di vita assolutamente paragonabile ai soggetti sani. La causa più frequente di morte per

causa cardiovascolare, ovviamente l’aneurisma dissecante dell’aorta. Si tratta di una dilatazione

dell’aorta causata dal cedimento della media, della tonaca media dell’aorta, questa è ricchissima di

collagene con caratteristiche elastiche e quindi è il vaso che maggiormente può risultare danneggiato

da una perdita di resistenza di questa matrice extracellulare. Ovviamente non tutti i pazienti che

hanno la mutazione della fibrillina hanno un rischio di aneurisma dissecante dell’aorta, solo quelli che

hanno la sindrome di Marfan completa, che sono solo una frazione di quelli che hanno la mutazione sul

gene della fibrillina. Vediamo un po’ le

caratteristiche fenotipiche, il

nostro fenotipo.

Le caratteristiche fenotipiche

logicamente sono legate

all’alterazione della matrice

extracellulare e queste

alterazioni determinano anche

un modificato sviluppo dello

scheletro, non soltanto

alterazioni della funzione

ma anche dello sviluppo.

ANOMALIE SCHELETRO: Il paziente con la sindrome di Marfan tipicamente è un paziente di alta

statura, ma soprattutto l’alterazione che emerge, che è più facile da osservare è che c’è una

discrepanza tra l’altezza del tronco e l’altezza degli arti, quindi hanno sia arti che dita

particolarmente lunghe e affusolate. La tipologia della scatola cronica è quella di tipo dolicocefalo,

dunque stretta e allungata, l’altra caratteristicha è la lassità dei legamenti di mani e piedi, questa

lassità quando è presente in assenza dell’intera sindrome di Marfan ma come singola caratteristica,

può portare a frequenti distorsioni, quindi perdita della corretta posizione relativa delle

articolazioni. Nella sindrome di Marfan completa queste alterazioni dello sviluppo dello scheletro e

lassità dei legamenti porta a deformità della colonna, in particolar modo cifosi o scoliosi.

La cifosi è un’accentuazione del piegamento della curva in avanti della nostra colonna, a livello

toracico, mentre invece la scoliosi è una flessione laterale, una curva laterale che solitamente si associa

a rotazione delle vertebre. Un’altra caratteristica è la deformità toracica con pectus excavatum,

quindi una concavità a livello sternale. Questo ovviamente è il quadro completo, che non si osserva

molto frequentemente.

ANOMALIE OCULARI: Le anomalie più caratteristiche sono la sublussazione e dislocazione del

cristallino (ectopia lentis), perché il cristallino viene tenuto in sede da strutture che richiedono nella

loro costituzione fibre di fibrilline, poi spesso c’è anche una grave miopia con rischio di distacco della

retina.

ANOMALIE CARDIOVASCOLARI: Sono le anomalie (insieme a quelle scheletriche) che ci interessano

maggiormente, in quanto sono la reale causa di una ridotta aspettativa di vita di questi pazienti.

Le cause di morte più frequenti sono la dilatazione, quindi con formazione di un’aneurisma

dell’aorta ascendente, quindi nel primo tratto, appena emerge dalla sezione sinistra ventricolare,

oppure il prolasso della valvola mitrale, la quale permette il passaggio in direzione unilaterale del

sangue dall’atrio sinistro al ventricolo sinistro, che ha una struttura quasi esclusivamente connettivale

e dunque può trovarsi indebolita dalla presenza di questa proteina mutata, dunque può prolassare,

può perdere quella sua funzione di valvola unidirezionale, portando ad uno scompenso cardiaco acuto

che può essere fatale.

A destra vediamo rappresentato l’aneurisma dell’aorta dunque una dilazione dell’arco ascendente o

dell’arco dell’aorta, portando alla rottura e morte improvvisa. Più si va in direzione delle iliache,

minore è il contenuto di fibre elastiche dell’aorta, perché viene man mano sostituito da una

componente di muscolatura liscia. Quindi gli aneurismi nel Marfan sono più frequenti nell’aorta

ascendente, arco dell’aorta e primo tratto della discendente, rispetto a porzioni più periferiche

Passiamo ad un’altra sindrome molto

interessante, anche questa riguarda

l’alterazione di proteine strutturali,

extracellulari, sempre proteine che

entrano nella costituzione della atrice

extracellulare. Si tratta di un gruppo di

patologie molto eterogeneo rispetto al

Marfan, perché qui l’eterogeneità non

riguarda solo diverse mutazioni dello

stesso gene, qua la complessità è ben

maggiore, perché noi abbiamo diverse

mutazioni a carico di geni diversi, che

codificano per proteine molto diverse,

addirittura l’eterogenità è tale da avere

forme legate alla mutazione di proteine

strutturali e forme legate a mutazioni di geni che codificano per enzimi, come la lisil-idrossilasi.

Anche l’ereditarietà delle sindromi di Ehlers-Danlos può risultare di difficile interpretazione, con

alcune forme che vengono ereditate come carattere autosomico dominante, che sono quelle

soprattutto dove c’è un’alterazione nella sintesi di fibre collagene, oppure altre che hanno

un’ereditarietà di tipo autosomico recessivo, come nel caso delle patologie genetiche che interessano

geni che codificano enzimi.

Perché è importante conoscere le sindromi di Ehlers-Danlos?

La mutazione di geni che possono portare a questa sindrome è relativamente frequente, quindi capita

sicuramente nella vita di incontrare persone affette da questa sindrome o che hanno delle

manifestazioni parziali di questa sindrome.

Anche la Ehlers Danlos NON è una malattia, è una sindrome, quindi è un gruppo di malattie

caratterizzate dalle stesse manifestazioni cliniche, dagli stessi sintomi, gli stessi segni e

dall’interessamento degli stessi organi.

Questa eterogenità nelle manifestazioni cliniche nella genetica ha imposto una classificazione delle

diverse forme di sindromi di Ehlers Danlos, la manifestazione più importante è quella in 6 varianti

(elencate nella slide):

Classica, nella quale la proteina alterata è il collagene di tipo V e il gene è il COL5A (1 o 2)

à la cui proteina alterata è stata identificata (anche se c’è segnato sconosciuta), ci sono

àIpermobilità,

alcuni dubbi sulla possibilità che ci siano diversi geni implicati, quindi per adeso è preferibile lasciare

“sconosciuta”.

dove l’alterazione è a carico del gene che codifica per il collagene di tipo III

àVascolare, l’alterazione riguarda la lisil-idrossilasi, quindi un’enzima, questo tipo può esistere in

àCifoscoliosi,

forme di trasmissione come carattere recessivo, quindi possiamo avere un bacino di portatori molto

importante, per cui più facilmente si diffondono le patologie recessive.

dove l'alterazione riguarda il collagene di tipo V

àArtroclasia, dove qui abbiamo un’alterazione della proteinasi-N

àDermatosparassi, Ci interessano i segni clinici che sono

comuni a tutte le varianti piuttosto che le

particolarità delle singoli varianti.

Questi segni clinici sono legati ad

un’alterazione dell’elasticità delle

caratteristiche meccaniche del

connettivo, che interesserà la cute, che

sarà iperestensibile come vediamo nella

slide, oppure ci può essere la lassità

legamentosa, ma ci sarà anche una facilità

alle emorragie, perché questo connettivo

sottocutaneo così poco resistente non darà

il necessario sostegno alle strutture

vascolari che quindi risulteranno più fragili.

Un altro problema sarà anche la difettosa o ritardata guarigione delle ferite, perché la (??) del

collagene è una fase necessaria per il riparo. Quindi ci saranno anche difetti della parete addominale

con ernie ricorrenti oppure in pareti di organi cavi come la formazione di diverticoli

gastrointestinali, o calcoli delle vie urinarie. La cosa importante da ricordare è che non è presente

fragilità ossea, perché non è il collagene che da consistenza e durezza alle ossa, quella è la

calcificazione, dunque non c’è osteoporosi.

Come possiamo immaginare, sindromi di Ehlers Danlos incomplete sono molto frequenti, la quasi

totalità degli artisti che presentano una particolare ipermobilità articolare, come contorsionisti, alcuni

artisti circensi, hanno sicuramente una di queste sindromi di Ehlers-Danlos che può essere completa o

parziale.

(Una collega domanda che cosa siano i diverticoli, i diverticoli sono delle dilatazioni a sacco

dell’intestino, in generale degli organi cavi, queste dilatazioni avvengono quando nell’organo cavo si

crea una pressione, come durante la contrazione dell’intestino durante la peristalsi e nella parete c’è

una zona di debolezza, dunque si crea questo diverticolo. Pensiamo alle palline antistress ripiene di

gel, se le schiacciamo vediamo che tra le dita vediamo delle escrescenze ripiene di gel, questo sarebbe

un diverticolo se la pallina fosse un organo intestinale. Si tratta di un problema di salute abbastanza

importante, non perché ci sia un rischio reale che possano rompersi, quanto perché essendo dei

sacchetti possono dar luogo allo stazionamento delle feci, stazionando in quella posizione, dunque si

può avere una sovraccrescita batterica e dar luogo ad un infezione, detta “diverticolite”. Questa

condizione è frequente negli anziani, in quei soggetti che hanno una dieta non adeguata, chi soffre di

stipsi, in quanto nel paziente stitico per l’espulsione delle feci sono necessarie delle contrazioni

peristaltiche più intense che generano pressioni intracoliche all’interno del colon. Per cui nel soggetto

stitico bisogna sempre ipotizzare che possa soffrire di diverticolite quando si presenta con dolori

addominali importanti, febbre, dunque sempre prestare attenzione in quanto la diverticolite può dar

luogo a delle complicanze, tra cui anche la perforazione intestinale, perforazione del diverticolo, che

quindi sfocia in un quadro clinico estremamente grave)

Prima abbiamo parlato del tipo cifoscoliosi, è uno dei più

frequenti, tra l’altro è automosomico recessivo, perché

riguarda un enzima, questa è la dimostrazione che quanto

abbiamo detto finora è vero, si manifesta in questo modo. In

che modo l’enzima lisil-idrossilasi è implicata nella genesidi

un collagene di buona qualità? Perché è importante nella fase di sintesi tra le singole fibre del

collagene, in assenza di quest’azione enzimatica, il nostro collagene avrà caratteristiche meccaniche

insufficienti.

Mutazioni di un singolo gene a trasmissione Mendeliana Ovviamente parlando di

mutazioni singolo gene

che codificano per

recettori non possiamo

non parlare della

malattia genetica di

maggior interessa, che è

quella che riguarda il

metabolismo del

colesterolo, stiamo

parlando di

ipercolesterolemia

familiare.

Si tratta di una malattia

geneticamente

eterogenea

caratterizzata da livelli

elevati di colesterolo,

per mancato

funzionamento del recettore per le proteine a bassa dnesità, le LDL, ricordiamo che queste sono

deputate tra le altre cose a portare il colesterolo dalla periferia al fegato. Il fegato a livello degli

epatociti ha il recettore per la la proteina Apob-100, che quindi permette di riconoscere le LDL,

internalizzarla, degradare il contenuto lipidico della lipoproteina e poi permette il riciclaggio del

recettore, questo processo è fondamentale per una corretta omeostasi lipidica, perché a livello

lisosomiale la lipoproteina viene smontata nei suoi componenti, quindi colesterolo e amminoacidi che

serviranno per nuove sintesi proteiche. Concentriamoci sul colesterolo, questo colesterolo, che viene

recupe