Patologia generale e fondamenti di fisiopatologia - parte 5

Patologia lez. 21 9 Aprile (per me è solo da leggere)

Nella scorsa lezione abbiamo parlato di patologie associate a manifestazioni degenerative e poi

abbiamo parlato dei tumori. Le malattie degenerative in generale, come prima idea, vi portano a

pensare ad un meccanismo che porta ad un aumento delle cellule, a una perdita cellulare, o perdita

di funzione? Pensate per prima cosa ad una perdita di funzione o di cellule. Adesso noi ci

focalizziamo sulla perdita delle cellule che ovviamente porta poi ad una perdita di funzione. Mentre

invece se si parla di malattia oncologica sicuramente pensiamo ad un aumento della proliferazione.

Quindi questo già ci permette di identificare quale potrebbe essere il problema nella regolazione.

Pensiamo ad una malattia degenerativa come un errato controllo nella attivazione, di eccessiva

attivazione o di mancata inibizione del processo. Mentre invece nella malattia tumorale pensiamo

ad una inibizione del sistema. Quindi dividendo queste due grosse problematiche noi dobbiamo

affrontare una iperattività da una parte o una mancata attivazione dall’altra. Se noi ci spostiamo

dalla analisi di ciò che succede alla cellula della presenza o assenza di proteine funzionali per

l’attivazione dell’apoptosi e, ci spostiamo a livello di geni che codificano per le componenti

implicate nel processo apoptotico, noi possiamo dire che ci aspettiamo nel processo neoplastico la

presenza di mutazioni o di meccanismi epigenetici che sopprimono l’espressione degli attivatori

dell’apoptosi. Quindi mutazioni, ad esempio possono interessare dei regolatori cruciali

dell’apoptosi, potranno portare ad una mancata morte di cellule geneticamente alterate.

Nella scorsa lezione ci siamo lasciati con una slide un pochino complessa che prevedeva diversi

punti ma che alla fine tutto convergeva su un fattore di trascrizione, il P53, questo ci permette di

introdurre la lezione di oggi. Si tratta di una mutazione inattivante della P53 che determinerà la

perdita di questo sistema di controllo. Siccome la P53 è un centro di controllo importante,

contemporaneamente facendo fuori questo meccanismo di controllo si blocca la morte cellulare ma

si impedisce anche il blocco del ciclo cellulare in una cellula con un danno genomico e si rende

meno efficace anche il riparo del DNA. Questo perché la P53 è un fattore di trascrizione che si lega

ai promotori di geni implicati nella trascrizione di: repressori del ciclo cellulare, proteine implicate

nel riparo del DNA e infine proteine implicate nella morte cellulare. Quindi questo ci fa capire

quanto la regolazione della morte cellulare sia implicata in una patologia caratterizzata da una

eccessiva proliferazione.

Iniziamo questa parte sulla oncologia con queste riflessioni perché ci devono portare a ragionare in

un modo diverso rispetto a quanto si è fatto nei decenni precedenti dove, l’interesse era focalizzato

sulla proliferazione e non sulla morte cellulare, perciò l’obbiettivo era trovare dei bersagli

molecolari/terapeutici nella macchina replicativa. Questo perché il concetto è che la replicazione è

un evento positivo quindi è più facile da spegnere rispetto ad attivare un processo negativo come

l’apoptosi. Infatti la storia, la conoscenza dei meccanismi tumorali parte con lo studio delle

mutazioni dei geni che sono implicati nella replicazione delle cellule. Questi geni, quando mutati,

vennero chiamati oncogeni, cioè geni la cui funzione normale è quella di favorire la sopravvivenza

e la replicazione delle cellule ma che se mutati, con una mutazione attivante, possono determinare

la comparsa di una neoplasia per alterato controllo della replicazione cellulare. Il concetto dunque

era: identifichiamo bene qual è la macchina replicativa della cellula, identifichiamo i geni che

codificano per le proteine chiave nella replicazione e quelli sono i nostri protooncogeni, cioè coloro

che se mutati diventeranno oncogeni. Questa denominazione resta e infatti tutti i geni che

codificano per fattori di crescita, recettori per fattori di crescita, fattori di trascrizione per proteine

importanti nella replicazione cellulare, per esempio le unità della DNA polimerasi, vengono raccolti

sotto il nome di protooncogeni, quando mutati vengono chiamati oncogeni ma la mutazione deve

essere una mutazione attivante.

Quindi il primo approccio nel trattamento di una terapia tumorale è stato: quel tessuto prolifera di

più quindi bersaglio su quell’aspetto, utilizziamo la sua proliferazione come bersaglio terapeutico.

Infatti storicamente i principali trattamenti chemio terapici erano volti a impedire alle cellule un

efficace replicazione ed erano stati pensati e progettati per essere più efficaci nelle cellule

proliferanti. Più una cellula prolifera più il chemioterapico classico è efficace perché ha come

bersaglio il meccanismo di replicazione. Questo dava una certa selettività perché si partiva dal

presupposto che pochi tessuti proliferano tanto quanto una massa neoplastica maligna, quindi la

maggior parte degli effetti di questo chemioterapico saranno a carico della massa neoplastica, tanto

è vero che questa terapia ha salvato la vita a milioni di soggetti che altrimenti non avrebbero avuto

nessuna terapia. Però questo ragionamento ci aiuta a capire anche la distribuzione per organo degli

effetti collaterali di alcune classi di questi farmaci.

Ora con questo ragionamento ci dovrebbe venire facile capire come mai analizzando anche

molecole chimicamente non correlate, chemioterapici non chimicamente correlati, alcuni effetti

collaterali sono comuni come ad esempio effetti collaterali a carico del tratto gastro enterico,

enteriti importanti anche emorragiche, perché? Qual è la caratteristica dell’epitelio intestinale?

L’assorbimento, ma soprattutto l’elevato e rapidissimo ricambio di cellule, quindi il tasso di

proliferazione, il numero di cellule che replicano nell’unità di tempo a livello della mucosa

intestinale è infatti superiore a quello di diverse neoplasie, proprio perché deve essere continuo.

Quindi ovviamente diventano involontariamente anche target bersaglio del trattamento, per cui sono

stati elaborati chemioterapici che avessero dei bersagli più molecolari, meno aspecifici però restava

questo concetto, prolifera troppo quindi: taglio mediante chirurgia, lo uccido mentre si sta

dividendo con i classici chemioterapici, ma non basta, ci aggiungo la radioterapia, infatti quand’ è

che funziona meglio la radioterapia? Nelle cellule proliferanti.

Ovviamente stiamo parlando dei primi anni 80, poi l’evoluzione è stata verso la comprensione

migliore dei meccanismi di cancerogenesi e la scoperte che la trasformazione dei protooncogeni in

oncogeni è sicuramente un evento fondamentale nel processo di cancerogenesi ma in assenza della

soppressione della attività di geni che invece presiedono alla morte cellulare, difficilmente una

neoplasia può andare in progressione. I geni implicati nei meccanismi di morte cellulare nel loro

insieme sono stati chiamati oncosoppressori. Non c’è un equivalente per identificare un

oncosoppressore mutato perché un oncosoppressore mutato è privo di funzione. Infatti il concetto è:

se è vero che io devo attivare in modo anomalo un protooncogene affinché diventi oncogene, è

altrettanto vero che se io voglio che una mutazione sia efficace nel promuovere una progressione di

una neoplasia, l’oncosoppressore lo deve spegnere o comunque la mutazione deve essere tale da

portare alla sintesi di una proteina funzionalmente instabile o non in grado di svolgere la sua

funzione. Questa è un introduzione di ciò che noi andremmo a studiare dal punto di vista

molecolare, perché noi baseremmo il nostro corso sull’analisi di queste vie molecolari per vedere

come partecipano alla progressione di un tumore e quali di queste sono potenziali o attuali bersagli

terapeutici. Oncologia

Iniziamo a vedere quali sono i punti più importanti per lo studio della Oncologia:

Prima di tutto la definizione di una

neoplasia, imparare a definirla e quindi capire

quali sono le differenze tra una neoplasia

benigna e una maligna, perché qui dobbiamo

essere in grado di rispondere a determinati

quesiti che ci porranno. Il classico è: arriva un

nostro paziente che viene sempre in farmacia

con una prescrizione e dice: guardi mi hanno

mandato dal dermatologo perché avevo una

lesione nella pelle, mi hanno fatto una biopsia,

e mi hanno detto che era una lesione

preneoplastica, oppure un tumore benigno ecc.

mi ha detto anche di mettere questa crema

sulla ferita, però lei cosa ne pensa? Secondo

me non mi hanno voluto dire che poi può

diventare un tumore maligno, lei cosa ne

pensa?

Qui iniziano i problemi, perché noi non possiamo dire che cosa ne pensiamo ma dobbiamo dire che

cosa significa avere una diagnosi di tumore benigno e dobbiamo spiegare se realmente è un

soggetto a rischio oppure no, ovviamente dirgli anche di rivolgersi al medico che gli ha fatto la

visita. Ma intanto una risposta scientifica e tecnica se la aspetta e se noi già non abbiamo le idee

chiare non possiamo chiarirle ad un’altra persona, ricordando SEMPRE il fatto che noi NON

POSSIAMO DIRE: ma secondo me potrebbe essere, NO! Nell’ambito biomedico non possiamo

dare un opinione a cuor leggero, meglio sospendere eventualmente il giudizio e dire: non so darle

una risposta, mi documento e torni oppure, non è un tema sul quale è bene chiedere consigli a

persone che non siano il suo medico, è meglio che chieda a lui. Questa è una risposta adeguata.

Quindi alla fine del corso dobbiamo avere le idee chiare e sapere che se un tumore viene definito

come tumore benigno dal punto di vista molecolare e istologico NON può diventare un tumore

maligno perché sono due processi diversi. Se un tumore viene etichettato come benigno e poi arriva

la diagnosi di un tumore maligno, era sbagliata la prima diagnosi, e con sbagliata non intendiamo

che c’è stato un errore medico, non necessariamente, infatti a volte nel momento in cui dobbiamo

porre una diagnosi non abbiamo sufficienti informazioni. Inoltre alcune neoplasie benigne e

maligne hanno gli stessi fattori di rischio, quindi se un soggetto sviluppa un fattore benigno e viene

asportato o viene trattato, e poi dopo sviluppa un tumore maligno, non è quello benigno che è

rimasto silente e poi si è trasformato in maligno ma, può darsi che sia un altro tumore che aveva gli

stessi fattori di rischio. Ci sono dunque diverse possibilità però, ricordiamo che se la diagnosi

istologica e molecolare è di un tumore benigno, quello resterà tale.

Questo vale anche per i fibromi che sono tumori di origine connettivale che se identificati come tali

sono tumori benigni e non potranno diventare tumori maligni, quindi il problema che possono dare

è che occupano spazio. Sappiamo anche che se i fibromi sono di grandi dimensioni, noi non

possiamo escludere che in realtà il processo neoplastico sia di tipo maligno ma che non sia

facilmente osservabile come maligno all’interno di una grossa massa. O meglio se abbiamo una

grossa massa neoplastica di tumore benigno, come ad esempio un fibroma, non è sempre sicuro

definirla come massa benigna e liquidare il paziente dicendo: non ci sono problemi, no! Perché

quella grossa massa tumorale che apparentemente è benigna, può nascondere dei nidi, dei cloni di

cellule maligne, semplicemente non si sono ancora sviluppate perché la neoplasia maligna ha uno

sviluppo multi fasico con una parte della sua vita pre clinica, quindi non facilmente indicabile che

copre gran parte del suo sviluppo. Quando una neoplasia diventa visibile, in generale, o

diagnosticabile con sistemi clinico-strumentale, è una neoplasia che viene chiamata ormai

progredita per quanto piccola sia.

Quella che noi comunemente chiamiamo la diagnosi precoce è precoce dal punto di vista clinico,

pensiamo infatti all’autopalpazione della ghiandola mammaria, tra l’altro è sicuramente da fare ma

va insegnata e va ricordato che è una metodica estremamente fallace quindi, la donna dopo i 30 anni

o a seconda dei fattori di rischio famigliari deve farlo anche prima, deve essere contattata dal suo

medico di base e le deve essere consigliato di effettuare uno screening ecografico in quanto giovane

e, se ha una mammella fibrocistica forse intorno ai 35 anni potrebbe essere anche il caso di

effettuare la prima mammografia. Questo perché l’autopalpazione della mammella non è facile,

adesso non pensiamo a noi o a uno studente che diciamo ha una formazione in ambito biomedico,

che magari ha fatto qualche esercitazione ecc., ma pensiamo a una donna comune che ha

semplicemente visto la pubblicità magari in ambulatorio sulla autopalpazione, però se questa donna

è di livello “Smart” si scarica il tutorial trovato su internet, sui vari siti istituzionali o di

associazioni, quindi si vede il tutorial spiegato bene. Però il problema qual è? Il problema è che la

donna non ha mai palpato un nodulo nella mammella, quindi non le si può dare la responsabilità di

capire se quello è un nodulo o non lo è, questo perché la mammella è finemente disomogenea come

costituzione. Quindi va benissimo l’autopalpazione ma se una donna ha fattori di rischio rilevanti,

per esempio famigliarità, è bene che nel nostro consiglio oltre a dire: si guardi può vedere il tutorial

nel sito dell’associazione italiana X, però dobbiamo concludere il discorso con un: comunque ne

parli con il suo medico perché in alcuni casi è utile fare un esame strumentale, un’ecografia.

Non tendiamo però a nominare la mammografia perché una donna comune si spaventa. La

differenza tra fare una ecografia e una mammografia è che nella mammografia si utilizzano i raggi

X, quindi si parla proprio di un esame radiologico e questo è quello che spaventa e preoccupa

maggiormente, proprio per l’esposizione a questi raggi seppur siano estremamente bassi, anche se

oggi abbiamo anche i mammografi digitali che sicuramente garantiscono una condizione migliore

del passato. Però con l’ecografia, oltre ad un minore disagio della donna, si usa innanzitutto il gel

che serve a eliminare l’aria che si intrapone tra la cute e la sonda, ma il principio fisico è basato

sugli ultrasuoni. Noi in fisica abbiamo fatto l’effetto doppler, è lo stesso principio, si usa l’effetto

doppler per ricostruire un’immagine. Lo stesso principio della riflessione degli ultrasuoni può

essere fatto per studiare il passaggio degli ultrasuoni nelle interfacce e quindi ricostruire

un’immagine. Molte persone, anche seppur non in ambiente biomedico, sono molto informate su

queste cose quindi a chiunque pensare di fare una ecografia non pone nessun problema.

Abbiamo fatto l’esempio della mammografia perché c’è questo tema molto importante, ossia sino a

che punto può arrivare la collaborazione del soggetto sino alla diagnosi precoce che può essere

importante però sempre stando attenti a non esagerare? Questo concetto vale anche per una

ecografia prostatica in un uomo di 50 anni, infatti sappiamo che la prostata è una ghiandola in

rapporto con l’uretra e che continua a crescere per tutta la vita dell’uomo, e quindi è scontato che

prima o poi ci saranno effetti di ipertrofia prostatica, scopriremmo in realtà che questa è una

iperplasia perché aumenta il numero delle cellule. Se prendiamo un uomo di 50 anni che inizia ad

avere qualche problema minzionale, forse anche lui senza nemmeno passare dal medico decide di

farsi una ecografia alla prostata ma, se già pensa di dover andare dall’urologo perché deve fare

l’esplorazione rettale, la palpazione della prostata e poi forse gli farà fare l’ecografia già inizia a

rimandare al mese prossimo. Questo è normale, è inutile girarci intorno, stessa cosa in una donna.

Pensiamo infatti ad una giovane donna tra i 30 e i 35 anni, sta benissimo, non ha nessun problema

quindi per quale motivo dovrebbe andare a farsi massacrare la mammella mediante la

mammografia, prendendosi i raggi che ha letto che sono cancerogeni, quindi questa donna mi dirà:

quando posso fare un’ecografia? Ha ragione, dal suo punto di vista ha ragione, non si può

demandare al paziente la scelta, perché se non è quella la scelta giusta è il medico che la deve

indirizzare, non si può pretendere che tutto ricada sulla responsabilità del paziente. Detto questo che

è importante perché il ruolo di ognuno di noi nella prevenzione delle neoplasie è fondamentale però

non bisogna intrepretare in modo sbagliato questo ruolo, il nostro ruolo è quello di conoscere bene

il nostro organismo, percepire il suo funzionamento e non trascurare le sue alterazioni. Questo può

salvare la vita molto più di tante altre pratiche, tanto quanto l’autopalpazione fatta molto bene, ma

molto di più di una autopalpazione fatta superficialmente, della serie anche quest’anno l’ho fatta.

Dobbiamo avere la capacità di percepire le modificazioni siano esse visive, come un neo che

cambia, una lesione cutanea, una lesione nel cavo orale, siano esse modificazione nella digestione,

nella frequenza di minzione, abbassamenti e modificazione della vista, tutto questo può essere

importante se riportato al medico e anche noi dobbiamo in qualche modo sensibilizzare verso

questo tipo di pensiero, di ragionamento, questo vale per qualunque malattia non solo dal punto di

vista oncologico, ovviamente poi il consiglio dipende anche dalla cultura della persona che lo sta

dando, per questo noi dobbiamo avere una cultura più ampia possibile. Se un soggetto viene da noi,

lo conosciamo perché viene regolarmente a prendere dei farmaci ipertensivi,