Patologia generale e fondamenti di fisiopatologia - parte 2

Patologia 11.03

Ieri abbiamo visto che l’infiammazione è divisa in acuta e cronica. Però è bene sapere che le

infiammazioni acuta e cronica sono due processi molto diverso. Noi adesso ci occuperemo di

infiammazione acuta, le cui caratteristiche sono che è una risposta di breve durata caratterizzata

dalla formazione di un essudato, quindi dal passaggio dal circolo al tessuto extra vascolare di una

componente cellulare costituita da cellule dell’immunità innata, in particolare granulociti neutrofili.

Questa relazione porterà all’eliminazione della noxa, quindi dell’agente causale e alla riparazione.

Inoltre, abbiamo detto che questa relazione infiammatoria acuta non dipende dalla eziologia ma

dipende dalla entità del danno. L’infiammazione cronica, che vedremo più avanti, è una

infiammazione che si differenzia molto da quella acuta. La differenza più importante è che

l’infiammazione cronica non porta eliminazione della causa del danno che invece persiste, infatti

l’infiammazione cronica è il risultato di una persistenza del danno. Si associa a infiltrazione della

parte di cellule dell’immunità adattativa e ha una morfologia e una evoluzione che invece dipende

dall’eziologia, quindi ha molte differenze. La differenza che però ritiene più importante è che mentre

l’infiammazione acuta ha come esito la guarigione, l’infiammazione cronica non ha nessuna

tendenza a risolversi e anzi è causa di ulteriore danno a carico dell’organo o del tessuto nel quale

sta avvenendo questo tipo di risposta. Quindi mentre l’infiammazione acuta ha questo tipo di

caratteristiche che la rendono anche una risposta positiva di recupero dell’omeostasi,

l’infiammazione cronica è sempre una risposta patologica e va sempre interrotta il più presto

possibile perché più perdura più danneggerà organi e apparati. Detto questo è importante

conoscere i segni clinici dell’infiammazione acuta che ci permettono di identificare quel processo

come una infiammazione acuta. È molto importante riconoscerli. Questi segni sono:

dolore, arrossamento, calore, tumefazione e impotenza funzionale. Questi segni clinici sono noti da

molto tempo perché sono evidenti, sono visibili soprattutto quando il processo infiammatorio

interessa i tegumenti e quindi sono stati descritti tantissimi anni fa. Si chiamano segno cardinali

dell’infiammazione, ma quando vengono riferiti dal paziente, verranno chiamati sintomi. Ricordate

che il segno è la manifestazione della malattia che rilevate voi al paziente. Il sintomo è la

manifestazione clinica rilevata dal paziente. A volte la stessa manifestazione può essere un segno o

un sintomo a seconda che venga rilevata da voi o riferita dal paziente.

I 5 segni cardinali dell’infiammazione sono importantissimi da conoscere e derivano dalla

osservazione del fenomeno. I primi 4 sono stati descritti già nei primi anni d.C. o da quello che viene

considerato uno dei primi medici in grado di applicare un metodo scientifico che è Aulo Cornelio

Celso. Che identificò (il Rubor) il rossore, (il Tumor) la tumefazione, (il Calor) l’aumento della

temperatura nella zona dove sta avvenendo il processo infiammatorio ed (il Dolor), tipico dolore

evocato dal processo infiammatorio. A questi 4 poi si è aggiunto, descritto da Galeno di Pergamo,

un altro medico discretamente famoso, il quinto segno che è la Functio Lesa, la funzione lesa che è

l’impotenza funzionale, che può essere anche considerata come riduzione della funzionalità di un

organo o di un apparato. Quindi non semplicemente “mi fratturo un braccio, c’è una risposta

infiammatoria e quindi non utilizzo il braccio”, quello è un po’ banalizzare. La Functio Lesa si ha

anche per un organo interno che ha subito un danno, nel quale si ha una risposta infiammatoria e

sino a quando non si risolve il processo infiammatorio con eliminazione della noxa e avvio del riparo,

quell’organo dal punto di vista funzionale sarà inattivo o avrà una ridotta funzionalità. Infine, tra le

persone rilevanti dello studio dell’infiammazione non possiamo non citare un famoso patologo,

Virchow, che visse 1800 e che definì molte delle caratteristiche tipiche del processo infiammatorio.

Lui studiò il processo infiammatorio e studiò l’emostasi in modo importante.

Alcune definizioni utili:

Come vi ho detto, l’infiammazione acuta è un processo, una risposta che viene attivata in seguito

ad un danno a carico di un tessuto vascolarizzato. Il tessuto vascolarizzato è un tessuto che contiene

al suo interno un tessuto vascolare. Il tessuto vascolare sono vene, arteriole, sinusoidi, vene ecc.

quindi è un tessuto ben irrorato. Il tessuto vascolarizzato può quindi contenere quantità più o meno

elevate di tessuto vascolare. Ricordate quando vi ho parlato di essudato e vi ho detto che è il

risultato della fuoriuscita dal circolo di cellule tipiche dell’immunità innata, ma non solo, volendo

essere più precisi possiamo definire l’essudato come un liquido infiammatorio che si trova in sede

extra vascolare ed extracellulare ed è caratterizzato da detriti cellulari e cellule infiammatorie,

quelle dell’immunità innata di cui abbiamo parlato prima, ed in particolare sono i neutrofili per

l’infiammazione acuta. I detriti cellulari derivano dalle cellule danneggiate dalla noxa ma anche dalle

cellule infiammatorie che svolgendo la loro attività possono andare in contro a morte. L’essudato

contiene anche dei fluidi, dei liquidi che provengono dalla circolazione, sono liquidi fuoriusciti dai

vasi e contengono eleate concentrazioni di proteine e questo è molto importante per definire un

liquido di origine infiammatoria, perché ci sono altre situazioni in cui si può creare un eccesso di

liquido extracellulare, il così detto edema, che non è necessariamente infiammatorio, può essere

anche non infiammatorio. Ma ciò che differenzia l’edema infiammatorio da quello non

infiammatorio è proprio la concentrazione proteica elevata nell’essudato e la presenza di un elevato

numero di cellule infiammatorie. Per contro il trasudato è sempre caratterizzato da un aumento del

contenuto di liquidi in sede extra vascolare, ma il trasudato tipicamente non è di natura

infiammatoria, se non in una fase molto iniziale. In generale il trasudato è il risultato di alterazioni,

o nel bilancio delle pressioni idrostatiche colloidosmotiche, come succede nel caso in cui si abbia un

edema da ridotta concentrazione di proteine nel sangue, oppure può essere legato ad una scarsa

efficacia dell’apparato linfatico nell’eliminare quel residuo di liquidi che permangono nei tessuti

dopo gli scambi a livello capillare. Il trasudato quindi ha come caratteristica importante una bassa

concentrazione proteica. Questo è importante da ricordare. Sia l’essudato che il trasudato rientrano

nella più grande definizione di edema. Infatti, se parlate di edema non state chiarendo se quella

aumentata quantità di liquidi in sede extracellulare sia di origine infiammatoria o non infiammatoria.

Quindi l’edema non deve riportare nessuna indicazione sulla qualità del fluido e una identificazione

della aumenta quantità di liquido in sede extra vascolare. E infatti l’edema può essere definito come

una tumefazione causata dall’aumento del liquido in sede extra vascolare. L’origine dell’edema può

essere varia, può essere un edema causato da un processo infiammatorio, quindi un edema che è il

risultato di un essudato, sino a forme di un edema che è invece un puro trasudato, come succede

per esempio nei pazienti con insufficienza renale che causa ridotta eliminazione dei liquidi in

eccesso e può portare a perdita di proteine.

Infiammazione acuta

Come avviene il processo infiammatorio acuto? Quali sono i suoi momenti cruciali?

Possiamo distinguere, più per questioni didattiche che per reale separazione delle fasi, possiamo

distinguere 4 fasi:

la prima fase è quella che corrisponde al momento in cui si ha il danno ed è una vasocostrizione

transitoria. Non sempre c’è questa prima fase, è di scarsa importanza perché è una vasocostrizione

rapida ma transitoria che non ha nessun effetto sul processo infiammatorio. È una sorta di

vasocostrizione che una volta veniva chiamata di riflesso ma oggi sappiamo che è una terminologia

inadatta. Di questa prima fase è importante ricordare che se il danno, la noxa ha causato una

interruzione della continuità dell’endotelio, quindi un danno del vaso, allora in questa fase qui

inizierà anche l’attivazione dell’emostasi. In particolare, relativamente all’infiammazione acuta ci

soffermeremo sulla coagulazione e vedremo come sia legata al processo infiammatorio acuto.

Fase molto più importante per capire il processo, è la seconda fase dove avete una vasodilatazione

con apertura di nuovi capillari. Cosa si intende per vasodilatazione? (aumenta il calibro dei vasi) su

quale componente del vaso bisogna agire per aumentare il calibro? (sulla tonaca muscolare, non

sull’endotelio). Quindi l’aumento del calibro del vaso porterà ad un aumento dell’irrorazione

sanguigna e se questo processo infiammatorio sta avvenendo a livello di cute o sottocute, si potrà

avere anche un aumento della temperatura dovuta al maggiore afflusso di sangue. Quindi in questa

seconda fase avete la comparsa di due segni dell’infiammazione, il rubor e il calor, ma l’aumento di

calibro del vaso, aumenterà anche la pressione idrostatica e determinerà un rallentamento della

velocità del flusso sanguigno. Questi due eventi ci prepareranno alla terza fase. Immediatamente

l’aumento della pressione idrostatica porterà ad una iniziale trasudazione idrostatica. Perché la

pressione idrostatica che si genera all’interno supererà la pressione colloidosmotica determinata

dalle proteine e dalle cellule contenute nel vaso che tende invece a richiamare i fluidi. Quindi inizierà

una fuoriuscita di fluidi e sarà un trasudato perché sarà sostanzialmente un fluido molto diluito e

praticamente privo di proteine perché non possono passare al di fuori del vaso in questa fase.

Mentre invece la terza fase, favorita dalla seconda e difficilmente distinguibile nella realtà (questa

divisione è un po’ una forzatura didattica). Abbiamo detto che una vasodilatazione determinerà un

rallentamento della circolazione e quindi una stasi, questo rallentamento determinerà una

marginazione della componente cellulare presente nel sangue, (marginazione significa che si

avvicinerà alle pareti del vaso) potrà interagire con dei recettori espressi dall’endotelio, e quindi

potrà iniziare quel processo di fuoriuscita dal vaso, quindi di migrazione passando dal torrente

ematico al tessuto extra vascolare dove sta avvenendo il processo di danno e quindi dove sta

avvenendo la risposta infiammatoria. Ma affinché si abbia efficacemente questo processo, il

leucocita deve poter interagire in modo stabile con l’endotelio (e li non c’è problema, abbiamo detto

che l’endotelio stesso espone dei recettori che sono favorevoli a questa interazione) ma serve anche

qualcos’altro, serve che il leucocita, in questo caso il granulocita neutrofilo, sappia che è necessaria

la sua azione, quindi serve un qualche richiamo che guidi la migrazione del granulocita verso il sito

dove è richiesta la sua presenza. Questo processo so chiama chemiotassi ed è mediata da molecole

chemiotattiche, queste molecole vengono rilasciate nella sede dove sta avvenendo il processo

infiammatorio e arrivando al torrente ematico o diffondendosi nel tessuto circostante creerà un

gradiente di concentrazione. Più ci si avvicina alla sede del danno, maggiore sarà la concentrazione

di queste chemochine, quindi il nostro granulocita, seguendo il gradiente di concentrazione, questo

gradiente chimico, potrà raggiungere la sede nella quale è più importante che si attivi il processo

infiammatorio acuto. Non solo si ha la fuoriuscita di questa componente cellulare, ma in questa fase

si realizza in modo completo anche u altro processo che è iniziato nella fase 2 che è quello di

aumento della permeabilità vasale, questo aumento della permeabilità vasale, permette in presenza

di quell’aumento della pressione idrostatica la fuoriuscita non solo di liquidi, ma anche di proteine

e questo è fondamentale. Senza la fuoriuscita della componente proteica non si potrebbe realizzare

l’edema infiammatorio.

Cosa è necessario che succeda affinché aumenti la permeabilità di un vaso?

Vengono rilasciati dei mediatori chimici di infiammazione.

Su che cellule devono agire questi mediatori chimici?

Sulle cellule endoteliali, perché l’azione su questo tipo cellulare porta alla loro contrazione, che

permette un più facile passaggio delle componenti anche non cellulari dal vaso all’interstizio.

Quindi noi abbiamo sicuramente dei mediatori che vi ho detto essere inizialmente rilasciati dai

mastociti e che agiscono sui vasi e questo mediatore avrà un effetto sia sulla tonaca muscolare,

quindi sulle cellule della tonaca media, quindi miociti, cellule muscolari lisce, sia sulle cellule

endoteliali dove favorirà la loro contrazione con aumento della permeabilità.

La quarta e ultima fase, che è direttamente collegata con la terza fase, è quella in cui continuano ad

arrivare granulociti, quindi la componente cellullare del processo infiammatorio acuto e questi

leucociti continuano ad infiltrare la zona dove sta avvenendo il processo infiammatorio acuto.

Quindi oltre al reclutamento iniziale di leucociti che già si trovavano in circolo, c’è stato un

messaggio partito dall’area dove stava avvenendo l’infiammazione e che ha portato ad un aumento

dei granulociti in circolo e ad un loro richiamo nella sede dove sta avvenendo il processo

infiammatorio.

Se il processo infiammatorio è acuto, decorre in modo più o meno simile a prescindere dall’agente

eziologico, però storicamente sono stati descritti alcuni aspetti morfologici che dipendono più che

dall’agente eziologico, dal tessuto nel quale sta avvenendo il processo infiammatorio. A prescindere

da questi aspetti morfologici dal punto di vista dei meccanismi molecolari nulla cambia. Però è bene

che conosciate anche gli aspetti morfologici perché vengono spesso citati per esempio nei referti,

servono anche a descrivere un processo infiammatorio dal punto di vista morfologico. Il primo di

questi aspetti morfologici è caratterizzato da un importante accumulo di quello che viene chiamato

liquidi sieroso. Questo è un liquido a bassa concentrazione proteica, somiglia a un trasudato e può

essere di derivazione vascolare o può essere secreto anche da cellule del mesotelio, quindi cellule

mesoteliali. Quali sono i rivestimenti esoteliali che conoscete? Conosciamo l’epitelio di rivestimento,

l’endotelio ma anche l’esotelio. Cosa vi ricorda questo termine? Riveste le cavità sierose, quindi

riveste le pleure a livello polmonare, riveste il pericardio e anche l’addome perché sono le cellule

che costituiscono il rivestimento del peritoneo (rivedere questi concetti di anatomia)

Le cellule mesoteliali possono secernere grandi quantità di questo siero e infatti in corso di pleurite,

pericardite, peritonite, si creano grandi quantità di fluidi che in parte derivano da trasudazione

attraverso i vasi che hanno aumentato la loro permeabilità, ma molto di questo siero è dato da

attiva secrezione da parte delle cellule mesoteliali.

Questo è un esempio di infiammazione sierosa. In questo caso il siero è dato da un trasudato ed è

un trasudato a bassa concentrazione proteica ma in quantità così importante da distendere e da

staccare gli strati superiori della cute. questa è un’immagine che propongo tutti gli anni perché

ritengo che sia molto utile per capire quanti aspecifico sia il processo infiammatorio acuto. Perché

un’immagine di questo tipo ricorda un’ustione. Questo tipo di manifestazione si chiama flittena ed

è il risultato appunto di un aumento della quantità di fluidi in sede extra vascolare come risultato di

una risposta infiammatoria acuta conseguente ad un danno. Ma questo stesso aspetto, una identica

manifestazione può essere anche associata ad un erpex zooster, quindi ad un’infezione virale e vi

assicuro che morfologicamente è identica. Quindi voi avete due agenti eziologici totalmente diversi,

uno è un’agente infettivo, l’altro è un meccanismo fisico di danno. Quindi a prescindere dalle

differenze che possono essere fatte nei diversi aspetti morfologici che noi vedremo ricordatevi che

anche diversi aspetti morfologici del processo infiammatorio non guidano verso la diagnosi

eziologica. La cosa importante dell’herpes zooster è che si tratta di un virus neurotropo per cui le

lesioni devono seguire l’innervazione di quella determinata zona, quindi non avendo altre

informazioni il decorso della lesione infiammatoria suggerisce l’eziologia, ma non la manifestazione

in sé. Dal punti di vista eziologico la lesione erpetica infiammatoria può essere assimilate a quella

dell’herpes simplex, l’herpes labiale o genitale, che magari sono più communi e più diffuse in tutte

le classi di età e soprattutto nelle condizioni in cui siamo sotto stress o il nostro sistema immunitario

sta agendo ed è attivato nei confronti di altre infezioni, tipicamente l’herpes riprende la sua attività

e quindi si ha la formazione di queste