Patologia generale e clinica medica

ANGIOGENESI TUMORALE

Formazione di nuovi vasi sanguigni, evento cruciale per la progressione neoplastica. Senza vascolarizzazione

la massa tumorale vive in condizioni ipossiche con conseguente morte cellulare per apoptosi e/o necrosi.

Ricorda che la vasculogenesi è un processo che avviene durante lo sviluppo embrionale e porta alla

costituzione della rete vascolare primitiva a partire dai precursori delle cellule endoteliali detti angioblasti.

Mentre nell’angiogenesi i vasi sono già formati e serve per la produzione di nuovi vasi.

Fasi del processo di angiogenesi: -vasodilatazione -degradazione della membrana basale del vaso ad opera

delle metallo-proteasi. -migrazioni delle cellule endoteliali e loro proliferazioni. -proliferazione delle cellule

endoteliali con inibizione della crescita e rimodellamento dei capillari.

I tumori sono in grado di assicurarsi tutti i fattori necessari alla formazione di nuovi vasi. Il VEGF è il fattore

di crescita dell’endotelio vascolare che permette la formazione di vasi ed il tumore è in grado di attivarlo

così da richiamare tutti gli altri.

L’angiogenesi tumorale può avvenire per reclutamento di precursori delle cellule endoteliali oppure per

gemmazione da capillari già esistenti. I fattori angiogenetici sono prodotti dalle cellule tumorali stesse

oppure possono derivare dalle cellule dello stroma (fibroblasti) o dalle cellule infiammatorie (macrofagi) che

infiltrano i tumori. Le basi molecolari sono i fattori pro-angiogenetici e gli inibitori angiogenetici. Il tumore fa

cellule con P53 mutata che non inibisce l’angiogenesi come di normale. Il processo angiogenetico richiede

una operazione di scambio paracrino di fattori di crescita tra le cellule tumorali e le cellule endoteliali

circostanti. Le cellule tumorali secernono proteine angiogenetiche che attivano le cellule endoteliali a

produrre fattori ad azione chemiotattica per le cellule tumorali stesse e simultaneamente l’endotelio

attivato induce la formazione di nuovi capillari verso il tumore. Si forma così la trama vascolare tumorale

che garantisce al tumore l’apporto ematico necessario per la sua crescita (riesce a portare verso di lui i

fattori di crescita) e soltanto a questo punto alcune cellule tumorali sono in grado di iniziare il processo

metastatico. Quando supera certe dimensioni la fornitura di ossigeno viene meno e quindi deve formare

nuovi vasi.

Le condizioni ipossiche presenti all’interno di una massa tumorale determinano attivazione di HIF-1 che

induce l’adattamento metabolico ed attiva i fattori angiogenici che stimolano la crescita di nuovi vasi

sanguigni. Quindi in ambiente privo di ossigeno HIF va nel nucleo e porta ad alterazioni geniche che

permettono al tumore di produrre vari fattori, tra cui apoptosi e angiogenesi. I vasi tumorali hanno una

forma irregolare, sono molto permeabili (maggiore produzione di VEGF), hanno crescita continua e quindi

non sono quiescenti come i vasi normali.

Il tumore quando non riesce a fare nuovi vasi allora fa il mimetismo vascolare ovvero le cellule vascolari si

dispongono in maniera tale da formare loro stesse un vaso.

Anichini Chiara

INVASIVITA’ NEOPLASTICA→ Prevede il distacco di cellula neoplastica dal tumore primitivo che inizia ad

invadere il tessuto adiacente. È un processo multi-step: -distacco delle cellule tumorali le une dalle altre. -

adesione tra cellula che deve migrare e substrato su cui si muove, avviene grazie all’aumentata espressione

delle integrine. -proteolisi extracellulare localizzata: distruzione controllata della matrice circostante

tramite metallo proteasi. -migrazione sul substrato (matrice) tramite rilascio di fattori da parte sia della

cellula che della matrice che permettono la motilità.

METASTASI→ replicazione del tumore primitivo a distanza. Le cellule della massa tumorale hanno fatto

invasione fino ad arrivare ad un vaso e poi diffondersi. Per dare metastasi una cellula deve aver acquisito

capacità invasiva, ma non è vero il contrario. Le metastasi identificano un tumore maligno. Procede per

tappe: -sequenziali -selettive -interdipendenti. Corrispondono all’acquisizione progressiva di proprietà

biologiche che permettono alle cellule di superare i vari ostacoli. Per dare metastasi la cellula deve compiere

TUTTE LE TAPPE durante le quali diventa capace di sfuggire ai sistemi difensivi dell’ospite. Ad ogni tappa:

selezione sulla base del principio della sopravvivenza del più adatto.

Processo metastatico: 1. DISTACCO di cellule dal tumore. 2.INVASIONE del tessuto e MIGRAZIONE in una

struttura vasale = aumento di motilità cellulare, degradazione di matrice extracellulare e membrana basale.

3.INTRAVASAZIONE, trasporto e sopravvivenza. 4.ARRESTO E ADESIONE a cellule endoteliali o sotto

endotelio di organi distanti. 5.EXTRAVASAZIONE, migrazione all’interno del parenchima di organo bersaglio

e proliferazione. 6.INDUZIONE ANGIOGENESI, vascolarizzazione della massa proliferante. Accrescimento

fino a rilevabilità.

3 VIE DI DISSEMINAZIONE: -Linfatica→ Modalità più frequente per i carcinomi. La diffusione per via

linfatica dipende più che dal tessuto di origine dalla localizzazione della massa tumorale. Segue le vie

naturali di drenaggio linfatico. Molti carcinomi producono un fattore che promuove la linfoangiogenesi.

Trasportati dalla linfa al primo dei linfonodi regionali; il linfonodo sentinella è la prima stazione di arresto. A

livello linfonodale le cellule possono replicarsi fino a sovvertire l’architettura del linfonodo. Oppure posso

restare quiescenti o morire (per deficit metabolici). In alcuni casi i linfonodi locali possono essere scavalcati

e danno origine a metastasi su linfonodi distanti= “metastasi a salto”. -Ematica→ Tipica dei sarcomi e dei

tumori connettivali in quanto notevolmente vascolarizzati. Può succedere che un tumore penetri in una

grossa vena e vi cresca all’interno. -Nelle cavità (transcelomatica)→ La via transcelomatica è seguita dalle

cellule di tumori insorti in organi contenuti nelle cavità celomatiche dell’organismo: pleure, peritoneo e

pericardio. I tumori insorti in organi contenuti nella cavità peritoneale possono formare metastasi in questa

sierosa nella quale si raccoglie un liquido, definito ASCITE. Le cellule neoplastiche crescono libere nel liquido

ascitico sotto forma di aggregati microscopici detti sferoidi. Questa è una complicazione frequente dei

tumori maligni degli organi addominali. 6

Il processo metastatico è inefficiente. Infatti, di 10 cellule su grammo di tumore che si immettono nel

torrente circolatorio solo 1 cellula ogni 10000 è in grado di dare metastasi. Infatti, si ha alta mortalità dovuta

a -trauma meccanico nei capillari -sistemi difensivi presenti nel sangue.

Alcuni tumori metastatizzano seguendo un criterio puramente anatomico. Però si ha il caso del PLESSO O

SISTEMA VENOSO VERTEBRALE DI BATSON: sistema di scorrimento a doppio senso, vene anastomizzate tra

loro, prive di valvole, attorno alle vertebre, dal collo alla pelvi. Attraverso questo sistema: metastasi ossee a

localizzazione vertebrale o cranica.

Il tumore è una malattia genetica, l’eccesso del numero di mitosi rispetto al numero di apoptosi che

caratterizza il tumore sottende mutazioni genetiche. Il ciclo cellulare è un insieme di fenomeni sequenziali

culminanti nella mitosi, prevede 4 fasi che si susseguono unidirezionalmente:

FASE G1: Intervallo tra la mitosi e il successivo periodo di sintesi del DNA. È caratterizzata da eventi

genomici precoci, che condizionano le cellule ad entrare in questa fase ed avanzare nella prima parte di

Anichini Chiara

questa o ad arrestarsi (fase extraciclica Go =quiescenza proliferativa) o ad andare incontro a morte

cellulare programmata, ed eventi genomici tardivi che preparano le cellule a terminare questa fase ed

entrare nella successiva fase S.

FASE S: Fase di sintesi del DNA. In questa fase la cellula procede alla replicazione del DNA sotto il controllo

di enzimi sintetizzati nella fase precedente: il numero dei cromosomi si raddoppia, passando da 23 coppie

(corredo diploide) a 46 (corredo tetraploide).

FASE G2: Intervallo tra la fase S e la mitosi. In questa fase la cellula si prepara ad effettuare la divisione

mitotica, sintetizzando le molecole necessarie per questo evento.

FASE M: Mitosi. La cellula compie la divisione mitotica, da cui derivano due cellule, ognuna delle quali ha un

corredo cromosomico diploide di 23 cromosomi.

La regolazione avviene mediante l’attivazione di cicline e chinasi ciclino-dipendenti. CICLINE: sono

sintetizzate durante fasi specifiche del ciclo cellulare e la loro funzione è quella di attivare le CHINASI

CICLINO DIPENDENTI-CDK (funzione regolatoria). Al termine del loro compito i loro livelli diminuiscono

rapidamente. CDK: guidano il ciclo cellulare fosforilando bersagli critici, cioè, proteine che sono necessarie

per far progredire il ciclo cellulare alla fase successiva. Le CDK sono costitutivamente espresse durante tutto

il ciclo cellulare e sono presenti in forma inattiva. Esse vengono attivate dopo il legame alle cicline mediante

fosforilazione.

Il ciclo cellulare ha dei controlli interni, chiamati punti di controllo o checkpoint. G1 / S: verifica la presenza

di eventuali danni al DNA prima dell’ingresso in fase S. Impedisce la replicazione di cellule con anomalie al

DNA che sarebbero fissate nella progenie della cellula come mutazioni. G2 / M: controlla il completamento

della replicazione del DNA e verifica che la cellula possa iniziare la mitosi.

GENI DEL TUMORE E LORO MUTAZIONI: Ci sono geni sia che regolano la mitosi che l’apoptosi e lavorano

insieme affinchè restino e si replichino solo cellule sane. I geni la cui mutazione produce la ‟trasformazione”

neoplastica sono quei geni che normalmente regolano la divisione o la morte cellulare oppure all’integrità

del genoma (quindi affinchè si abbia un tumore devono mutare solo questi tipi di geni). Tali geni vengono

indicati con il prefisso ‟onco” perché sono stati scoperti in virus in grado di trasformare le cellule infettate

(virus oncogeni). Per indurre la trasformazione neoplastica le mutazioni devono avere i seguenti effetti:

•Attivare geni inducenti la duplicazione cellulare (Oncogèni). •Attivare geni inibenti l’apoptosi (Oncogèni).

•Inattivare geni inibenti la duplicazione cellulare (Geni oncosoppressori). •Inattivare geni inducenti

l’apoptosi (Geni oncosoppressori). •Inattivare geni che preservano l’integrità del genoma (Geni caretakers

es. P53).

Gli oncogèni hanno “ereditarietà dominante” (basta mutazione in un allele). I geni oncosoppressori e i geni

caretakers hanno “ereditarietà recessiva” (mutazione deve avvenire in entrambi gli alleli).

Tipi di mutazioni geniche nel tumore→ Delezioni, Duplicazioni, Amplificazioni, Inversioni, Ins