Patologia generale - Cancerogenesi

Le fasi della cancerogenesi chimica si dividono in:

1. Iniziazione

 È la fase in cui avviene un danno irreversibile al DNA di una cellula.

 Questo danno viene trasmesso alle cellule figlie durante la divisione

cellulare.

 Il composto chimico agisce come agente elettrofilo: si lega al DNA,

che è una struttura nucleofila (ricca di elettroni), formando adotti

covalenti.

 La maggior parte dei cancerogeni chimici non è attiva direttamente, ma

lo diventa attraverso biotrasformazioni (spesso a livello epatico),

acquisendo cariche elettrofile necessarie per reagire con il DNA.

2. Promozione

 Non è associata a mutazioni del DNA.

 Coinvolge sostanze non cancerogene (es. irritanti o pro-infiammatori)

che stimolano la proliferazione delle cellule mutate, aumentando la

possibilità che si verifichino ulteriori alterazioni genetiche.

 È reversibile se si rimuove il promotore.

Perché un cancerogeno possa indurre il danno iniziale, deve essere

raggiunta una soglia minima di esposizione. I cancerogeni chimici

presentano una tossicità da sommazione: piccole dosi ripetute nel tempo

possono accumularsi fino a superare la soglia necessaria a causare

l’iniziazione.

La potenza cancerogena di una sostanza è determinata dalla quantità

minima necessaria per provocare la formazione di tumori:

[ Più bassa è la dose necessaria, più potente è il cancerogeno ]

CLASSIFICAZIONE DEI CANCEROGENI

I cancerogeni vengono classificati in base alla loro azione nelle varie fasi:

in grado di indurre l’iniziazione

1. Cancerogeni incompleti:

2. Cancerogeni completi: inducono sia iniziazione che promozione

3. Co-Cancerogeni: inducono solo la fase di promozione

Un ulteriore classificazione in base alla loro capacità di indurre direttamente o

indirettamente un tumore attraverso le biotrasformazioni:

1. Cancerogeni diretti: in grado di legarsi direttamente al DNA in quanto

presentano cariche elettrofile

2. Cancerogeni indiretti o procancerogeni: non si possono legare al DNA

perché privi di cariche elettrofile, lo diventano dopo le biotrasformazioni.

CANCEROGENI INDIRETTI

L’attivazione dei cancerogeni indiretti avviene grazie alle biotrasformazioni

patologiche. Il compito di tali trasformazioni è quello di eliminare il

cancerogeno rendendolo idrosolubile.

VIRUS

Alcuni virus sono in grado di indurre la trasformazione neoplastica (cioè la

formazione di tumori) nell’uomo. Si distinguono principalmente tre categorie

di virus oncovirali:

1. Retrovirus

I retrovirus sono virus a RNA che, una volta entrati nella cellula, trascrivono il

loro RNA in DNA e lo integrano nel genoma cellulare.

Esistono tre tipi principali di retrovirus oncovirali:

 Retrovirus trasformanti acuti

Contengono nel loro genoma un oncogene virale già attivo.

L’oncogene trasforma rapidamente la cellula ospite.

 Retrovirus trasformanti cronici

Non possiedono un oncogene virale diretto, ma inseriscono sequenze

chiamate LTR (Long Terminal Repeats) nel DNA cellulare. Questi LTR

agiscono come promotori aumentando la trascrizione di un protooncogene

cellulare, che così si trasforma in un oncogene.

 Virus trans-regolatori

Contengono un gene che codifica per una proteina regolatrice (fattore di

trascrizione) che altera l’espressione genica della cellula. Un esempio

importante è: HTLV-1 (Virus T-linfotropico umano di tipo 1), che è

associato alla leucemia a cellule T.

2. Virus a DNA