Patologia generale

INFIAMMAZIONE CRONICA

L’infiammazione cronica, detta istoflogosi, è una risposta infiammatoria prolungata nel

tempo (settimane, mesi o anni) che si instaura quando lo stimolo lesivo persiste o quando la

risposta acuta non è in grado di risolverlo. A differenza dell’infiammazione acuta (angioflogosi),

non presenta un’intensa componente vascolare né un essudato ricco di neutrofili, ma si

caratterizza per un’infiltrazione cellulare mononucleata (macrofagi, linfociti e plasmacellule)

nel tessuto danneggiato e per la coesistenza di danno tissutale e tentativi di riparazione.

CAUSE PRINCIPALI

L’infiammazione cronica può originare da:

Progressione di un’infiammazione acuta non risolta (stimolo persistente).

• Infezioni persistenti con mo difficili da eliminare (micobatteri, funghi, parassiti).

• Esposizione continua a sostanze tossiche esogene (amianto, silice) o endogene

• (colesterolo cristallizzato).

Risposte immunitarie anomale: malattie autoimmuni o allergiche.

• Cause ignote, come nella sarcoidosi.

•

CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE

L’infiammazione cronica presenta tre elementi cardine:

1. Infiammazione. Si manifesta con infiltrazione di cellule mononucleate (macrofagi,

linfociti T e B, plasmacellule).

2. Distruzione del tessuto indotta dall’agente lesivo o dalle stesse cellule immunitarie.

3. Riparazione tissutale. Si manifesta sottoforma di fibrosi. Durante l’infiammazione

cronica i fibroblasti, normalmente quiescenti, vengono attivati da citochine e fattori di

crescita rilasciati da macrofagi, linfociti e piastrine. Essi proliferano, migrano verso il

sito di danno, si differenziano in miofibroblasti, con elevata capacità contrattile, e

sintetizzano matrice extracellulare (collagene). Parallelamente si sviluppa angiogenesi

promossa da cellule endoteliali, ma nel tempo prevale la deposizione di collagene, che

porta alla formazione di tessuto fibrotico non funzionale. Questo porta a sostituzione

del tessuto normale con tessuto cicatriziale, spesso non funzionale.

CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

Macrofagi: fulcro della risposta

Derivano da monociti circolanti e, una volta nei tessuti, si attivano in due modalità:

Via classica (M1) → infiammatoria, stimolata da IFN-γ e prodotti microbici. Funzioni:

• producono di ROS, NO, enzimi lisosomiali → fagocitosi;

o secrezione di citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF, IL-12);

o forte attività microbicida e pro-infiammatoria.

o

Via alternativa (M2) → antinfiammatoria, attivata da IL-4 e IL-13. Funzioni:

• produzione di TGF-β e altri fattori di crescita;

o riparazione tissutale, angiogenesi;

o deposito di collagene e quindi fibrosi;

o secrezione di citochine antinfiammatorie (IL-10).

o

FORME DI INFIAMMAZIONE CRONICA

1. Infiammazione interstiziale (aspecifica)

Diffusa all’interno del parenchima dell’organo. È spesso preceduta da infiammazione acuta e

si manifesta con:

infiltrato di linfociti, macrofagi e plasmacellule;

• distruzione del tessuto;

• fibrosi progressiva con compromissione della struttura e funzionalità dell’organo.

•

Esempi

Gastrite cronica. Infiammazione della mucosa gastrica. Esistono diversi meccanismi

• di protezione della mucosa gastrica dall’acidità del lume (es. muco costituito da

bicarbonato, apporto sanguigno, rigenerazione epiteliale e prostaglandine che

stimolano produzione di muco e bicarbonato).

Gastrite acuta. Dovuta a stimoli lesivi (es. FANS, tossici, alcol, ischemia) che

o portano ad erosioni superficiali e, talvolta, sanguinamento. Si manifesta con

bruciore di stomaco e sangue nelle feci. È reversibile con riepitelizzazione.

Gastrite cronica. Causata generalmente da H. Pylori (batterio che produce

o ureasi per neutralizzare ambiente acido, proteasi che distruggono la mucosa e

tossine che richiamano neutrofili e provoca il danno) o malattie

autoimmunitarie. Porta a ulcera peptidica con necrosi e fibrosi.

Sclerodermia sistemica

• Celiachia. Malattia autoimmune dovuta a glutine, favorita da aplotipo HLA-DQ2/ DQ8.

• y

2. Infiammazione cronica granulomatosa

Si manifesta quando non può essere eliminato facilmente lo stimolo lesivo (è persistente).

Caratterizzata dalla formazione di granulomi: strutture organizzate di macrofagi, cellule

epitelioidi (derivano da macrofagi, di forma allungata, con capacità fagocitaria ridotta ma

attive nella secrezione di enzimi, citochine, ROS → distruzione tessuto) e cellule giganti

(derivano da fusione di più macrofagi), circondati da linfociti e fibroblasti.

Tipi di granulomi

a) Da corpo estraneo

Causati da materiali non degradabili (amianto, silice, suture, cristalli di colesterolo) di

• origine esogena o endogena.

Scarsa presenza di linfociti.

• Esempio: silicosi polmonare. Polveri di quarzo inalate vengono fagocitate da

• macrofagi ma risultano tossiche per macrofago stesso, con sua morte e rilascio del

contenuto.

b) Immunologici

Dovuti a patogeni persistenti (es. micobatteri) o autoimmunità.

• Ricca componente linfocitaria nelle zone più esterne.

• Spesso con necrosi centrale. La necrosi è dovuta sia all’azione del patogeno sia

• all’attività del sistema immunitario, con attivazione dei macrofagi, che rilasciano enzimi

lisosomiali e ROS provocando danno citotossico. I macrofagi potenziano risposta

immunitaria e stimolano trasformazione in cellule epidelioidi e cellule giganti →

cronicizzazione del processo). Si sviluppa ipossia per assenza di vascolarizzazione.

Patologie associate: tubercolosi, sarcoidosi, morbo di Crohn, Lebbra e sifilide.

•

N.B. La risposta immunitaria deve spegnersi dopo aver neutralizzato l’agente lesivo. Se è

eccessiva o non si risolve, diventa dannosa → patologie auto-immuni e reazioni allergiche.

ESITI SISTEMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Il danno locale può portare alla produzione di citochine pro-infiammatorie con effetti sistemici.

FASE TEMPISTICA EVENTI PRINCIPALI (DETTAGLIATI)

Formazione del Minuti – 24 h Il sangue coagula per arrestare l’emorragia; le piastrine cambiano

coagulo (emostasi) forma da sferoidale a stellata e rilasciano fattori di crescita, fattori di

coagulazione e molecole chemiotattiche. Si forma il tappo

piastrinico e, poi, il coagulo, ovvero una matrice provvisoria di

fibrina, leucociti e globuli rossi. Questa matrice favorisce la

migrazione dei cheratinociti e funge da barriera contro

microrganismi esterni; dopo circa 24 ore iniziano la proliferazione e

la migrazione dei cheratinociti per ricongiungere i lembi epiteliali.

Neo- L’accumulo di cellule genera ipossia, stimolando la produzione di

2°–4° giorno

vascolarizzazione NO che permette il distacco delle cellule endoteliali dalle giunzioni

(angiogenesi) intercellulari. Le cellule endoteliali migrano verso la ferita

degradando ECM tramite metalloproteasi (MMP) controllate da

TIMPs. Avviene reclutamento di periciti per formazione e

stabilizzazione di nuovi vasi. Inoltre, si verifica aumento la

proliferazione dei cheratinociti e ispessimento dell’epitelio con

ricostruzione della membrana basale.

Formazione tessuto 4°–8° giorno La matrice provvisoria viene degradata da MMP e attivatori del

di granulazione plasminogeno. Avviene la sostituzione con tessuto di granulazione

caratterizzato da nuovi vasi, fibroblasti, collagene di tipo III,

proteoglicani e acido ialuronico. La ferita appare rossastra per

l’abbondante vascolarizzazione. L’ECM giovane e morbida supporta

proliferazione e migrazione cellulare.

Rimodellamento 2–3 settimane Collagene tipo III viene progressivamente sostituito dal collagene

della matrice fino a 12 mesi tipo I più robusto, con formazione di legami tra le fibre. L’attività è

regolata da fattori di crescita, TIMPs e attivatori del plasminogeno.

Vengono prodotte chemochine (CXCL10, CXCL11) per limitare

proliferazione e migrazione fibroblasti. La cicatrice diventa più chiara

con il tempo poiché i vasi neo-formati, non più necessari, vanno

incontro ad apoptosi.

La riparazione può essere di prima intenzione (si verifica quando si ha una ferita con margini

accostati e, di conseguenza, si ha una minore migrazione delle cellule epiteliali e la chiusura

avviene velocemente) e di seconda intenzione (si verifica quando si ha una ferita con margini

separati e la cicatrice è maggiore).

Tabella – Cause delle Emorragie

CATEGORIA SOTTOTIPO CAUSE PRINCIPALI

1. Emorragie — Dissezione aortica, aneurisma aorta addominale, rottura

improvvise e massive vascolare post-infarto

2. Difetti dei fattori Emofilia A (ereditarietà recessiva dell’X) → ↓ Fattore VIII),

Genetici

della coagulazione Emofilia B (ereditarietà recessiva dell’X) → ↓ Fattore IX),

Malattia di Von Willebrand (ereditarietà dell’X

dominante)

Deficit vitamina K, uso di Warfarin, gamma-carbossilasi

Acquisiti alterata

3. Difetti piastrinici Ridotta produzione: dovuta leucemie, aplasia

Alterazioni numeriche midollare, sindrome mielodisplastica, farmaci

(Trombocitopenie) (chemioterapici), radiazioni

Diminuita sopravvivenza: dovuta distruzione

immunologica (LES, neoplasie B) oppure distruzione non

immunologica (CID)

Sequestro splenico: dovuta splenomegalia

Diluizione: dovuta a trasfusioni massive

Bernard-Soulier (alterazione GpIb, difetti adesione

Alterazioni funzionali piastrinica, piastrine giganti)

(genetiche) Glanzmann (alterazione GpIIb/IIIa, difetti aggregazione)

Entrambe malattie autosomiche recessive

Farmaci (aspirina, ibuprofene), insufficienza renale

Alterazioni funzionali (tossine uremiche), neoplasie ematologiche

(acquisite)

4. Anomalie della — Scorbuto, collagenopatie, amiloidosi,

parete vasale immunocomplessi vascolari

5. Difetti latenti della — Evidenti solo in st