Patologia generale

Cellule granulociti e NK macrofagi e DC

Tempi di attivazione Minuti-ore Giorni

Speci cità Bassa Elevatissima

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Memoria No Sì

 fi Lezione quattro - Fenizia

Immunopatologia

L’immunopatologia ha tre caratteristiche:

• Ipersensibilità: risposta immunologica eccessiva nei confronti di

molecole estranee che generalmente non arrecherebbero

particolare danno

• Immunodeficienza: deficit di meccanismi difensivi immunologici con

aumentata suscettibilità ad infezioni e tumori (si calcola in base al

numero di errori che le cellule del corpo compiono nella duplicazione del

DNA, in situazioni normali se ne conta più o meno uno al giorno)

• Autoimmunità: risposta immunologica contro il self; alterazione

della tolleranza (sa qual è il mio MHC e lo tollera)

Ipersensibilità di tipo I

Ipersensibilità di tipo I - ana lattico/IgE-mediata

Risposta immunitaria che si manifesta, previa precedente

sensibilizzazione, successivamente all’esposizione di un antigene

ambientale per lo più innocuo, chiamato allergene.

In seguito alla prima esposizione, i linfociti B producono IgE che vanno

a localizzarsi su granulociti (FcR); alla seconda esposizione i granulociti

degranulano massivamente diversi mediatori dell’infiammazione (es.

istamina). Risultato: vasodilatazione ed aumento della permeabilità con

contrazione muscolatura liscia delle vie respiratorie (respirazione

difficoltosa). Il caso più grave è l’anafilassi sistemica, con costrizione

bronchiale, edema laringeo, caduta della pressione arteriosa fino

anche alla morte. Ipersensibilità di tipo II

Ipersensibilità di tipo II - citotossicità anticorpo-mediata

Causata da anticorpi che riconoscono antigeni sulla membrana

delle cellule (es. eritrociti) innescando la riposta immunitaria per

riconoscimento Fc da macrofagi e NK.

Es. anemia emolitica da farmaco: farmaco assorbito da eritrocita creando

una struttura di proteine di membrana anomala; glicoproteine AB0

(gruppi sanguigni A, B, AB, 0) dove ogni individuo riconosce come non-

self gruppi sanguigni diversi dal proprio.

Ipersensibilità di tipo III

Ipersensibilità di tipo III - mediata da immunocomplessi

Immunocomplessi formati da un anticorpo legato al suo antigene

specifico, tipicamente piccoli immuncomplessi caratterizzati da un

eccesso di antigene depositato localmente nei tessuti scatenando

una risposta infiammatoria per attivazione del sistema del

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 fi

complemento e cellulare, caratterizzato da edema per 4-8 ore (es.

punture di insetti). Quindi l’infiammazione provoca danno e man mano si

manifesta un edema dopo qualche ora, monta nel tempo, non è

immediata ma è comunque veloce.

Ipesensibilità di tipo IV

Ipersenibilità di tipo IV - cellulo-mediata

Tipicamente ritardata, si manifesta 24-72 ore dopo l’esposizione,

coinvolge reazioni mediate dai linfociti Th CD4+ e citotossicità a

carico di linfociti Tc CD8+ e mecrofagi; spesso scatenata da

microrganismi intracellulari (virus, micoplasma) persistenti o

farmaci/veleni.

• Ipersensibilità I: ponfo 5-7 mm, margini ben definiti, dopo 15 min

• Ipersensibilità III: ponfo 50 mm, margini non definiti, dopo 5-12 ore

• Ipersensibilità IV: lesione rossa, indurimento, 5 mm, dopo 24-48 ore

Immunode cienza I

Sindromi da immunode cienza primaria

Causate da mutazioni genetiche congenite che alterano il

differenziamento delle cellule staminali emopoietiche a diversi livelli.

A seconda del gene si distinguono in:

- Sindrome da carenza Ig: mutazione genetica sul cromosoma X nella

regolazione del differenziamento a linfociti B, nei bambini allattati al

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 fi fi

seno non si manifesta prima dei 6 mesi perché le IgG vengono passate

nel latte per cui non si riesce a capire immediatamente che il bambino

non sia in grado di produrre anticorpi

- Sindrome di DiGeorge: una delezione nel cromosoma 22 porta ad

una malformazione faringea con ipoplasia timica (malformazione del

timo), causando una riduzione della popolazione linfocitaria T

(causando difetti anche nei linfociti B che solitamente vengono aiutati

dai linfociti T-helper)

- Immunodeficienza severa combinata (SCID): mutazione ad una

subunità comune a diversi recettori citochimica che causa difetti di

maturazione di linfociti T, B e NK (se il danno genetico è di una

subunità manca un blocco di citochine associate a quello), ora si può

curare prelevando cellule staminali del midollo dell’individuo uccidendo

quelle rimaste sbagliate mediante chemio, inserisco il gene che manca

nelle cellule staminali prelevate e poi le inietto nuovamente nel

paziente

- Deficit del complemento: alterazioni nella produzione delle proteine

del complemento Immunode cienza II

Sindromi da immunode cienza secondaria

Causate da fattori esogeni come:

- batteri o virus (HIV)

- malnutrizione (intesa non solo come denutrizione)

- farmaci immunosoppressori

- radiazioni

- leucemie/linfomi (processi tumorali a carico del sistema immunitario)

Autoimmunità

Alterazioni della tolleranza:

- tolleranza centrale (timo) - i linfociti T che durante la selezione

timica reagiscono agli antigeni self vengono indotti all’apoptosi e

quindi eliminati

- tolleranza periferica - i linfociti T che reagiscono agli antigeni self, ha

bisogno di un secondo segnale (B7-CD28) per attivarsi completamente,

in caso contrario va incontro ad anergia o apoptosi

- si individuano diverse cause genetiche ed ambientali (infezioni) alla

base di tali alterazioni

Esempi: mutazioni del recettore Fas, espressione corretta di B7,

mimetismo molecolare, alcuni alleni MHC, infezioni da EBV o microplasmi,

il diabete di tipo I è dovuto a un deficit d’insulina a seguito della

distruzione delle cellule β delle isole di Langherans pancreatiche ad opera

di linfociti T a causa di alcuni tipi di alleli MHC o infezioni virali.

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 fi fi

Lezione cinque - Fenizia

In ammazione

L’infiammazione (o flogosi) è la risposta dei tessuti vascolarizzati ad un

insulto tessutale. L’obiettivo dell’infiammazione è di circoscrivere il

danno, combattere ed eliminare la sua causa, rimuovere le componenti

tessutali irreversibilmente danneggiate, dare inizio alla riparazione dei

tessuti e ripristinare la normale fisiologia del tessuto.

-ite è il suffisso per malattie di base infiammatoria (polmonite,

artrite…); l’infiammazione può essa stessa creare danno.

Tutti gli eventi endogeni ed esogeni che comportano un danno tessutale

sono causa di infiammazione, in generale: necrosi, microrganismi

patogeni (virus, batteri e le loro tossine, funghi…), reazioni immunitarie,

traumi meccanici, agenti chimici e fisici (radiazioni, calore…).

I cinque sintomi dell’in ammazione

L’infiammazione ha sempre cinque sintomi fondamentali:

Rubor (rossore)

Calor (calore)

Tumor (gonfiore)

Dolor (dolore)

Functio laesa (funzione alterata)

Tipi di in ammazione

Sulla base della durata si distinguono due tipi di infiammazione

(coinvolgono processi diversi, non è solo questione di tempo):

(acuta si risolve, cronica c’è una contemporanea distruzione e riparazione

del tessuto), la differenza non è basata sul tempo dell’infiammazione:

- infiammazione acuta (angioflogosi) insorgenza rapida e breve

→

decorso (ore-giorni). Associata a fenomeni vascolari con movimento di

fluidi e cellule; una volta rimossa la cura del danno si assiste alla

riparazione tessutale

- infiammazione cronica (istoflogosi) di lunga durata (settimane-

→

mesi) caratterizzata da contemporanea distruzione e riparazione

tessutale. NB: non è una condizione da cui è impossibile guarire

Cellule dell’in ammazione

Obiettivi:

- Circoscrivere il danno cellule danneggiate, cellule immunitarie,

→

cellule dell’endotelio richiamano le cellule immunitarie

- Combattere ed eliminare la causa del danno cellule immunitarie

→

- Rimuovere le componenti tessutali irreversibilmente danneggiate

- Dare inizio alla riparazione dei tessuti e ripristinare la normale fisiologia

del tessuto fibroblasti (cellula che tipicamente prolifera e si

→ 19

 fi fi fi fi

differenzia), cellule tipicamente dei tessuti epiteliali, in caso di danno

proliferano per ripararlo (non per forza con materiale fibroso)

In ammazione acuta

Quattro fasi successive dell’infiammazione acuta:

- Innesco

- Fase vascolare (endotelio vasale): vasodilatazione, aumento della

permeabilità capillare e attivazione vascolare (permette il passaggio

delle varie cellule attraverso i vasi); rossore, calore e gonfiore

- Fase cellulare: diapedesi (uscita dal vaso), chemotassi (chemochine,

molecole che creano il gradiente chemotattico per dare direzione alla

migrazione delle cellule), fagocitosi

- Evoluzione: fase finale, riparazione (fibroblasti) e risoluzione o

cronicizzazione Innesco

L’infiammazione viene scatenata da segnali che indicano presenza di

danno o di molecole estranee:

Necrosi - cellula che muore in seguito ad un danno

(DAMP: Damage-Associated Molecular Pattern, molecole che il corpo

associa ad un danno, molecole all’interno della cellula che se vengono

captate al di fuori segnalano un’anomalia)

↓

Disgregazione membrane e rilascio negli interstizi di componenti cellulari

↓

Molecole esogene (PAMP-PRR); le cellule che rilevano tali segnali di

stress sono stimolate a produrre e secernere mediatori

dell’infiammazione (citochine/chemochine)

Fase vascolare

Vasodilatazione e quindi diminuzione della velocità del flusso di

sangue, le cellule non sono più spinte dritte e rettilinee al centro del

vaso, ma la direzione delle cellule non è ben definita e a volte rimbalzano

contro le pareti del vaso. Quindi questo serve per permettere alle cellule

di dirigersi verso le pareti interne del vaso (la permeabilità del vaso è

aumentata, allentamento delle giunzioni cellulari), a questo punto è

possibile che dall’interno del vaso possa uscire del materiale (fluidi,

cellule). La distribuzione spaziale è fondamentale perché la

vasodilatazione deve avvenire molto vicino al danno.

Fase cellulare

Marginazione (le cellule vanno contro le pareti dei vasi), rotolamento

(secernono delle molecole chiamate selectine, selezionano che tipo di

cellula chiamare, recettori molto lunghi che permettono alle cellule di

rotolare lungo la superficie interna del vaso) attaccandosi da una

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 fi selectina all’altra per rallentare ancora di più il movimento delle cellule.

Adesione (integrine, molecole mol