Patologia generale

Funzioni delle prostaglandine e dei trombossani

Le prostaglandine (PG) e i trombossani (TX) generano poi e (inducono vasodilatazione e aumentano la permeabilità vascolare), e anche:

• Trombossano (TxA), prodotto dalle piastrine per l'azione della trombossano sintasi, il quale induce aggregazione piastrinica e vasocostrizione;
• Prostacicline (PGI), prodotto dall'endotelio per azione della prostaciclina sintasi, il quale ha effetto opposto nella coagulazione rispetto al trombossano, inducendo vasodilatazione e inibendo l'aggregazione piastrinica.

Le ciclossigenasi sono presenti in due isoforme:

• COX-1 (costitutiva): sintetizza prostaglandine che mediano le funzioni omeostatiche essenziali nell'equilibrio tra piastrine, vasocostrizione e vasodilatazione (mucosa gastrica, flusso sanguigno, vasodilatazione);
• COX-2 (inducibile): sintetizza prostaglandine solamente quando le cellule sono attivate da stimolazioni infiammatorie (come le citochine infiammatorie). Sono quindi ad attività pro-infiammatoria, mediando il dolore e inducendo la vasodilatazione.

febbre (se a livello ipotalamico).

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Inibitori delle COX-1 e COX-2 (FANS): farmaci antinfiammatori che inibiscono le ciclossigenasi, bloccando la produzione delle prostaglandine. Inibendo anche le COX-1 possono causare problematiche, soprattutto a livello della mucosa dello stomaco (ulcere, gastriti).

Inibitori delle COX-2: si cerca di evitare le problematiche dei FANS, ma aumentano gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (trombi) perché lasciano intatta la produzione delle COX-1 e quindi del trombossano, il quale porta ad un aumento della vasocostrizione.

Inibitori delle COX-1: farmaci steroidei come il cortisone, con effetto antinfiammatorio poiché inibiscono la produzione delle prostaglandine.

Mediatori cellulari di neosintesi - di origine proteica

Sono le chemochine e le citochine infiammatorie.

CHEMOCHINE attività chemiotattica

Si tratta di piccole proteine con le funzioni di

(richiamano i leucociti nell'area dove le aumentare l'a nità delle integrine citochine in ammatorie vengono prodotte), con i loro ligando (i ligandi sono le immunoglobuline) e modulare l'espressione di molecole di adesione. Sono tutte caratterizzate dalla presenza di 4 cisteine in grado di formare due ponti disolfuro nella porzione N-terminale, che in base a come sono disposte danno vita a 4 sottofamiglie:

• Chemochine CXC (o le prime due cisteine sono separate da un amminoacido. Sono le α-chemochine): più importanti, in quanto attraggono i neutro li polimorfonucleati;
• Chemochine CC β-chemochine):(o le prime due cisteine sono adiacenti. Hanno la funzione di attrarre i monociti, gli eosino li, i baso li e i linfociti (ma non i neutro li);
• Chemochine C: possiedono solo due delle quattro cisteine (formano un solo ponte disolfuro). Hanno la funzione di legare i linfociti T.
• Chemochine CX3C: le prime due cisteine separate da tre amminoacidi.

Agiscono sulle cellule Natural Killer e sui linfociti. I recettori per le chemochine sono recettori accoppiati a proteine G, dotati di specificità (solamente per la stessa classe di chemochine). Le chemochine omeostatiche sono coinvolte nel controllo della migrazione leucocitaria, durante l'emopoiesi (sviluppo delle cellule del sangue), dal midollo osseo e dal timo (dove vengono prodotte), agli organi linfoidi dove iniziano le risposte immuno-specifiche. Le chemochine infiammatorie (inducibili) vengono prodotte in seguito a stimoli infiammatori delle citochine infiammatorie o dei prodotti batterici (lipopolisaccaride). Le citochine infiammatorie sono mediatori proteici a basso peso molecolare prodotti da diversi tipi cellulari (monociti, macrofagi, cellule endoteliali e linfociti) con la funzione di trasmettere segnali inibitori o stimolatori tra le diverse cellule del sistema immunitario. Possono essere attivate attraverso diversi meccanismi autocrini.meccanismi:

• meccanismo paracrino (la cellula che le produce è localizzata vicino alla cellula bersaglio)
• meccanismo endocrino (la cellula che le produce è molto distante da quella bersaglio, le citochine viaggiano quindi nel torrente circolatorio; questo meccanismo avviene solo in presenza di grandi concentrazioni di citochine)

Le citochine possono essere primarie o secondarie, in base a quando vengono prodotte. In ordine:

1. TNF (Tumor Necrosis Factor): prima citochina prodotta da macrofagi, neutrofili e cellule Natural Killer in risposta ad infezioni di batteri Gram. Possiede due tipi di recettori: il recettore di tipo I è un recettore di morte (come il recettore FAS) che induce apoptosi attraverso la attivazione delle caspasi; il recettore di tipo II invece è un recettore infiammatorio che porta all'attivazione di NFkB (fattore di trascrizione che

entra nel nucleo e attiva la trascrizione dei geni che codificano proteine con attività pro-infiammatoria). La sua attività biologica dipende dalle concentrazioni in cui TNF è presente: - a concentrazioni basse (<10 M) ha attività locale, favorendo il reclutamento dei neutrofili e dei monociti nei focolai d'infezione, aumentando l'espressione di molecole di adesione dell'endotelio, permettendo la stimolazione dei macrofagi e delle cellule endoteliali a produrre chemochine e permettendo la produzione di IL1 da macrofagi; - a concentrazioni intermedie (tra 10 e 10 ) ha effetti sistemici come l'induzione della sintesi di proteine di fase acuta nel fegato, la stimolazione del midollo a produrre leucociti e un'attività come endogeno a livello ipotalamico (cioè induce la febbre); - a concentrazioni elevate (≥ 10 ) provoca shock settico in seguito ad infezioni batteriche gravi, il che

può causare morte in molti pazienti (inibizione contrattilità miocardica, riduzione del tono vascolare, vasodilatazione, riduzione della pressione arteriosa e formazione di trombi).

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IL-1 β-IL-1 IL1-ra(interleuchina-1) è una famiglia che comprende (con attività pro-infiammatoria) e α-IL-1, (con attività anti-infiammatoria). Queste citochine sono prodotte da monociti, macrofagi, fagociti neutrofili e cellule endoteliali e hanno effetti molto simili a quelli del TNF (ridondanza delle citochine): a livello locale attivano le cellule endoteliali, attivano la produzione di NO (in modo da aumentare l'espressione di molecole di adesione e indurre la sintesi di citochine, chemochine e dei derivati dell'acido arachidonico) e stimolano anche la produzione di proteine della matrice in modo da favorire i processi successivi di riparo; a livello sistemico invece agiscono come

Pirogeni endogeni a livello ipotalamico. Esse sono sintetizzate come pro-interleuchine inattive e vengono attivate solo in seguito a taglio da partecaspasi 1 della (le caspasi 1 anch'esse sono inattive e vengono attivate solamente in seguito all'ammasoma, all'assemblaggio dell'in complesso che si assembla in risposta a stimoli infiammatori come la produzione di radicali dell'ossigeno).

IL1-ra anti-infiammatoria; La è un antagonista delle altre due interleuchine in quanto ha funzione è prodotta in fasi più tardive e lega il recettore IL-1 impedendo il legame ad e β-IL-1.

α-IL-1

IL-6 (interleuchina-6) anch'essa citochina primaria, ma prodotta dopo IL-1 e TNF, da parte di monociti, macrofagi e fibroblasti. In grado di attivare le cellule endoteliali e di indurne la proliferazione, di indurre le proteine di fase acuta nel fegato e di agire come fattore di crescita dei linfociti B e delle plasmacellule.

IL-10 TGF-β e sono citochine secondarie.

prodotte più tardivamente delle primarie, con attività anti-infiammatoria (in grado di spegnere il segnale infiammatorio, controllando la sintesi delle citochine primarie).

Manifestazioni sistemiche dell'infiammazione:

• Aumento delle proteine di fase acuta (fegato): durante l'infiammazione le cellule epatiche sono stimolate dalle citochine infiammatorie a produrre le proteine di fase acuta (componenti del complemento, brinogeno, proteina sierica amiloide A, proteina creattiva, antitripsina) le quali hanno attività α-1 antimicrobica.
• Due pratiche di laboratorio per vedere se l'infiammazione è in corso sono il dosaggio della PCR (proteina C reattiva con la funzione fisiologica di legare microrganismi e le cellule apoptotiche, facilitando la loro fagocitosi) la quale normalmente ha valori bassi nel sangue (0,5 mg/mL), ma in caso di velocità di infiammazione può arrivare fino a 10 mg/mL; e la valutazione della VES, cioè

laeritrosedimentazione (tempo in cui avviene la sedimentazione dei globuli rossi in un tubo capillare), essa è legata all'aumento di alcune proteine come il brinogeno, il quale è in grado di legare gli eritrociti determinando la formazione di ammassi e la loro precipitazione. Febbre (ipotalamo): si tratta dell'innalzamento della temperatura di 1-4°C (serve perché sopra i 37°C i microrganismi fanno fatica a vivere e allo stesso tempo il sistema immunitario funziona meglio). In uno stato fisiologico l'ipotalamo controlla la temperatura corporea cercando di mantenere l'omeostasi (37°C) citochine attuando meccanismi di termo-dispersione o conservazione. Nei processi infiammatori le prostaglandine, attivano le cellule endoteliali della regione ipotalamica inducendo la produzione di leset point quali agiscono sui centri termoregolatori e spostano il della temperatura al di sopra dei 37°C (l'innalzamento del set point dipende dallaquantità di prostaglandine prodotte, che a loro volta dipendono dalla quantità di pirogeni prodotti, cioè le citochine). I farmaci antinfiammatori agiscono sulla fase prodromica delle prostaglandine. Il decorso della febbre è in tre fasi: (vasocostrizione e quindi sensazione di freddo; il set point viene alzato e si attuano meccanismi termoconservativi), (la fase di defervescenza temperatura rimane costante), (si ha sudorazione perché vengono messi in atto meccanismi termo-dispersivi). Leucocitosi (midollo osseo): quando è in corso un'infezione aumentano molto i leucociti nel sangue: • assoluta, leucocitosi nella quale vi è l'aumento di tutte le popolazioni leucocitarie (molto rara); leucocitosi relativa, nella quale invece aumentano solo alcune popolazioni (neutrofili, eosinofili, basofili, monocitosi, linfocitosi). Solitamente ad aumentare sono