Patologia cellulare e fisiopatologia

AFP Alfa Feto Proteina

E' una glicoproteina appartenente alla famiglia delle globuline, sintetizzata e secreta durante la vita fetale dal sacco vitellino e dal fegato. La concentrazione di AFP è notevolmente aumentata in condizioni neoplastiche (carcinoma epatocellulare, melanoma, cancro dello stomaco) ed in alcune patologie epatiche.

Se io ho davanti un paziente che aveva un livello di CEA molto alto e a cui è stato diagnosticato un tumore, questi marcatori sono importanti nel monitorare la situazione del paziente nel tempo. Infatti facendo dei prelievi nel tempo posso anticipare delle problematiche perché un lieve innalzamento di questo marcatore può indicare che un tumore ha ripreso la sua attività.

- Paziente con livello elevato di CEA

- Tumore colon retto

- Operazione chirurgica

- Livelli di CEA si abbassano completamente

- Intorno agli 8 mesi vediamo un lieve aumento e vediamo che poco alla volta il CEA si alza di molto

notiamo una recidiva (in prossimità di dove avevo operato si è riformato il tumore)-il paziente si sottopone a radioterapia, tumore è radiosensibile quindi il CEA nell'arco di poco tempo ritorna a livelli basali e si mantiene basale per circa un anno-il CEA schizza in alto- cloni metastatici- interveniamo con la chemio eseguiamo nel tempo cosa succede MECCANISMI DELL'IMMUNITÀ ANTITUMORALE: ➢ LISI DA LINFOCITI T CITOTOSSICI ➢ INTERVENTO DI CELLULE NK ➢ MACROFAGI, inizialmente questi macrofagi furono interpretati come protettivi in realtà non lo sono ➢ DISTRUZIONE DI CELLULE MEDIATA DA ANTICORPI E COMPLEMENTO e CITOTOSSICITÀ CELLULO-MEDIATA ANTICORPO-DIPENDENTE Capacità dei citotossici di attivarsi: nel tumore non possono andare i linfociti vergini allora dobbiamo immaginare che cellule tumorali o antigeni tumorali fagocitati da una cellula dendritica nel tumore entrino nella linfa e vengano trasportati nei linfonodi perché

è li che avviene la risposta immunitaria, quindial livello dei linfonodi i linfociti T che continuano a ricircolare incontrerannonell’arco di poco tempo questi antigeni verso cui sono specifici e iniziano acostruire l’esercito e si trasformano in cellule effettrici.A questo punto CTL effettori escono dal linfonodo e si portano al livello deile cellule tumorali. Questo è l’IDEALEtumori dove possono andare ad uccidereperché se fosse sempre così i tumori non si svilupperebbero mai, però questomeccanismo è sicuramente presente.Oltre al citotossico può intervenire anche l’NK perché molti tumori nonesprimono più l’MHC, è un meccanismo di evasione che la cellula tumoralemette in atto molto precocemente per cui l’NK può funzionare (l’NK può farel’ADCC).Per certi aspetti il macrofago può agire con attività antitumorale però moltevolte il macrofago,

quando è nel tumore, lo aiuta perché porta una serie di segnali pro-tumorali tipo angiogenetici, segnali che favoriscono la crescita di cellule tumorali o che ne favoriscono il processo di invasività. Perché i tumori sono tra le malattie più frequenti? Vuol dire che il sistema immunitario non ce la fa quindi vuol dire che i tumori sono talmente intelligenti che nella loro progressione eludono le risposte immunitarie. Quindi anche se il sistema immunitario all'inizio ci prova, poi il tumore tende a svincolarsi perché l'antigene tumorale attraverso cui il sistema immunitario si è attivato non viene più prodotto. L'attività dei linfociti. Quindi molti tumori creano delle proteine che sopprimono il tumore va a creare una specie di barriere impermeabile ai linfociti quindi si parla di un tumore freddo, si parla di tumore freddo quando i linfociti non arrivano più perché ad esempio vengono inibiti. I segnali

Che bloccano il linfocita possono essere segnali solubili che lo bloccano da lontano oppure il linfocita può arrivare sul tumore ma non agisce più (questo spiega perché alcuni tumori apparentemente caldi è come se fossero freddi perché i linfociti che arrivano dentro non funzionano).

IMMUNOTERAPIA DEI TUMORI:

IMMUNOTERAPIA PASSIVA

1. IMMUNOTERAPIA CELLULARE ADOTTIVA: trasferimento di cellule immunidotate di alta attività antitumorale in un ospite con neoplasia. In vitro riesco a trattare i linfociti prelevati con dei segnali che nel paziente non potrei mai usare perché potrebbero ucciderlo (concentrazioni alte di segnali IL-2) → terapia con cellule citotossiche attivate in vitro da linfochine (LAK) le reinietto nel paziente e questa volta possono funzionare meglio.
2. Terapia con linfociti infiltranti il tumore
3. IMMUNOTERAPIA PASSIVA CON ANTICORPI: si costruiscono anticorpi "umanizzati" diretti contro antigeni tumorali (erb-B2, CEA, ...)

CD 19-22) econiugatia sostanze tossiche: ENZIMI, TOSSINE, RADIOISOTOPI, FARMACI. Quindi veicolare nel tumore l'anticorpo, che riconosce un antigene, che porta una sostanza tossica per il tumore.

Negli ultimi 10 anni si è iniziato a parlare di vaccini, allora se io voglio avere il sistema immunitario attivato sempre devo avere qualcosa che duri e allora devo pensare a un vaccino antitumorale. Per adesso non esistono, meglio dire che esiste un vaccino contro un virus che è il HPV che si è visto essere associato a un tumore.

Negli ultimi anni si è cercato di fare un'altra cosa → se io so che i linfociti che arrivano nel tumore vengono inibiti dalle cellule tumorali perché c'è un segnale che la cellula tumorale esprime che si lega al linfociti e lo blocca, se io uso un anticorpo che impedisce questo legame posso far si che il linfocita riprenda a funzionare. Quindi sono stati pensati degli anticorpi, addirittura vengono dati in prima

linea in alcuni tumori come quello al polmone o il melanoma, che impedendo l'inibizione che il tumore esercita sulle cellule linfocitarie ne permetta la riattivazione. Questi inibitori si sono dimostrati molto efficaci e utili in diverse forme tumorali.

GENERAZIONE DI CELLULE LAK:

Signore con un melanoma metastatico quindi all'interno ha dei linfociti che sono le palline. Prendo le palline e le metto in vitro e le posso trattare con concentrazioni elevatissime di IL-2 (forte stimolatore della proliferazione e del differenziamento dei linfociti), questi linfociti così attivati li reintroduco nel paziente e questa è una terapia che funziona sia nel melanoma che nel carcinoma renale.

Immunoterapia con anticorpi monoclonali:

Rituximab, Cetuximab, Trastuzumab, Bevacizumab

Se io do un'immunità passiva la posso dare o con i linfociti T del paziente che vengono prelevati e modificati in vitro oppure con anticorpi monoclonali. In entrambe le due modalità sto facendo qualcosa per il paziente che permetta al paziente...

che sono specifici per il tumore e quelli che sono responsabili della regolazione dell'immunità generale. Di conseguenza, potrebbe verificarsi un'attivazione incontrollata del sistema immunitario che potrebbe attaccare anche tessuti sani del corpo, causando malattie autoimmuni. Altri effetti collaterali possono includere infiammazioni, reazioni allergiche e problemi nel funzionamento di altri organi. È importante valutare attentamente i rischi e i benefici di questa terapia e monitorare da vicino i pazienti durante il trattamento.bloccati perché c'è un tumore o linfociti correttamente bloccati perché c'è potenzialmente un attacco al self quindi l'effetto collaterale più importante di una popolazione linfocitaria che dovrebbe stare quiescente è anche il rischio di malattie autoimmuni. IMMUNOPATOLOGIA REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ 1. REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ DI TIPO I: risposta immunitaria che si manifesta in una forma esagerata o inappropriata verso antigeni che non richiedono o vanificano interventi di difesa. Quando c'è una reazione di ipersensibilità è il sistema immunitario che sta creando un danno. Le reazioni di tipo I sono mediata da IgE e sono quelle comunemente chiamate allergie. 2. REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ DI TIPO II: reazioni mediata da IgG e IgM rivolte contro antigeni di superficie delle cellule e quindi non solubili. 3. REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ DI TIPO III: reazioni mediata da complessi immuni formati da IgG e IgM che si depositano nei tessuti e causano infiammazione. 4. REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ DI TIPO IV: reazioni mediata da cellule T che riconoscono antigeni presentati dalle cellule del proprio organismo e causano infiammazione. MALATTIE AUTOIMMUNI: malattie in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti e gli organi del proprio corpo. IMMUNODEFICIENZE: condizioni in cui il sistema immunitario è compromesso e non riesce a svolgere correttamente la sua funzione di difesa. TRAPIANTI: procedure in cui si trasferiscono tessuti o organi da un individuo all'altro.

immunocomplessiRitardata: → IV TIPO mediata da cellule (LT e macrofagi)

In tutte le reazioni di ipersensibilità possiamo individuare due fasi:

Primo contatto con l’antigene → 1. FASE DI SENSIBILIZZAZIONE

Secondo contatto con l’antigene → 2. FASE DI SCATENAMENTO

La prima fase dura, per tutte le reazioni, come una risposta primaria quindi intorno ai 7/10 giorni, mentre la seconda fase (quindi la comparsa della sintomatologia) divide le reazioni in immediate e ritardate. Quelle che abbiamo chiamato immediate hanno una fase di scatenamento che vanno da pochissimi minuti a qualche ora massimo un paio di giorni mentre la fase di scatenamento delle reazioni ritardate avviene dopo 72 ore e può durare anche per parecchie settimane.

Cenni Storici:

aveva gia osservato le possibili conseguenze dell’ingestione di latte - Ippocrate

vaccino. affermava: “quello che per un individuo è cibo, può essere - Lucrezio

veleno per un altro”.

- Nel 1901 Richet

con la collaborazione di Portier scoprì il fenomeno della ANAFILASSI. Nel 1906 Von Pirquet, in seguito ai suoi studi sulle patologie legate al sistema immunitario, introdusse nel linguaggio medico il termine "allergia". IPERSENSIBILITÀ DI TIPO: ALLERGIA IMMEDIATA che si instaura entro pochi minuti dal contatto con l'Ag. IPERSENSIBILITÀ DI TIPO: REAZIONE TARDIVA che compare nelle 2-8 ore successive. ANAFILASSI forma sistemica più estrema (forma più grave shock anafilattico). ATOPICI individui predisposti geneticamente a sviluppare reazioni di ipersensibilità di I tipo. PRINCIPALI ATOPIE rinite, orticaria, eczema, asma. Gli