Oppioidi

FARMACI USATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

FANS analgesici oppioidi e farmaci adiuvanti. In base al dolore la terapia è diversa:

• Per dolore da lieve a moderato con durata limitata nel tempo: FANS ± adiuvanti per un periodo massimo di 7-10 giorni.
• Dolore da lieve a moderato non controllato: oppioidi deboli ± FANS ± adiuvanti quando i FANS non sono più efficaci (a causa dell'effetto tetto).
• Dolore da moderato a severo: oppioidi forti ± FANS ± adiuvanti quando gli oppioidi deboli non sono più efficaci (a causa dell'effetto tetto).

I farmaci adiuvanti non sono analgesici ma potenziano l'efficacia, riducono le dosi e contrastano gli effetti collaterali degli analgesici.

CORTICOSTEROIDI: azione antinfiammatoria soprattutto Desametasone e Prednisone (Deltacortene).

TCA: inibiscono la ricaptazione di 5HT e NA che attivano le vie discendenti del dolore. Migliorano il legame degli oppioidi ai propri R, riducono il

fenomeno dellatolleranza. Sono usati nel dolore neuropatico e come adiuvanti degli oppioidi.

ANTIEPILETTICI: dolore neuropatico lancinanteGabapentin, Pregabalin e Na- bloccanti (incluso valproato) +2

ANESTETICI LOCALI (lidocaina) α AGONISTI (es: clonidina), Ca 2ANTAGONISTI, INIBITORI DEL RECETTORE NMDA (es: Ketamina),

MIORILASSANTI (es: Baclofene)

BISFOSFONATI: riducono il riassorbimento osseo tramite l’inibizione dell’azione degli osteoclasti. Sono indicati nel dolore osseo (es: dolore da metastasi ossee,trattamento dell’ipercalcemia dei tumori maligni). In ambito oncologico vieneutilizzato il pamidronato

ANALGESICI OPPIOIDIRECETTORI OPPIOIDI: sono recettori accoppiati a proteine G inibitorie (G /G ) chei 0inibiscono l’adenilato-ciclasi e questo comporta: +2A livello presinaptico l’inibizione dell’apertura dei canali del Ca voltaggio- +2dipendenti, perciò diminuisce l’ingresso di Ca nelle cellule riduzione

delrilascio di neurotrasmettitori. +A livello postsinaptico stimola l'apertura dei canali del K aumenta l'uscita di K dalle cellule iperpolarizzazione della membranaperciò il potenziale dimembrana si allontana dal valore soglia e diminuisce la probabilità che la cellulageneri un pda (riduzione dell'eccitabilità neuronale).

Ci sono 3 tipi di recettori oppioidi (μ, δ, κ) localizzati sia nel SNC che nel SNP(soprattutto a livello GI).

• μ (1,2,3): analgesia spinale e sopraspinale, depressione respiratoria, inibizionedella tosse, miosi, ridotta motilità GI (stipsi), euforia/disforia, sedazione, nausea evomito, ipotensione, bradicardia.
• κ (1,2,3): analgesia spinale, euforia/disforia, sedazione.
• δ (1,2): analgesia spinale e sopraspinale, euforia/disforia nausea e vomito, miosi.

Tutti e tre i recettori vengono bloccanti dall'antagonista Naloxone. Per ciascunrecettore esistono numerosi sottotipi.

che hanno attività specifiche: ad esempio i recettori μ sono responsabili dell'analgesia sopraspinale, mentre i recettori μ1 mediano la depressione respiratoria. LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI OPPIOIDI in base alla funzione che mediano - Analgesia: sostanza gelatinosa del corno posteriore del midollo spinale, periaqueduttale grigia, nucleo del rafe magno, talamo - Respirazione, tosse, nausea-vomito, diametro pupillare: parte ventrale del tronco encefalico - Secrezione endocrina (LH, FSH, ACTH, ADH, GH, prolattina): ipotalamo - Comportamento e umore: sistema limbico (gratificazione, euforia e disforia, affettività): ippocampo, amigdala, nucleo accumbens MECCANISMO D'AZIONE: Gli oppioidi causano analgesia agendo a livello: - Sopraspinale: attivano le vie discendenti inibitorie: l'attivazione dei recettori μ espressi sugli interneuroni GABA-ergici della periaqueduttale grigia inibisce il rilascio di GABA, con conseguente riduzione degli effetti inibitori e aumento del rilascio di 5HT e NA, che attivano le vie

discendenti inibitorieSpinale: inibiscono la trasmissione del dolore direttamente nelle CP del MS: gli oppioidi agiscono nella sostanza gelatinosa, dove i recettori oppioidi sonomaggiormente concentrati e dove terminano le fibre afferenti Aδ e CL’attivazione dei recettori μ, δ, κ sulle terminazioni presinaptiche delle fibre Aδ +2e C inibisce l’apertura dei canali del Ca voltaggio-dipendenti riduzione delrilascio di neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, sostanza P) blocco dellatrasmissione dello stimolo nervoso al talamoL’attivazione dei recettori μ sui neuroni postsinaptici del CP (2° ordine) stimola +l’apertura dei canali del K di potenzialiiperpolarizzazioneinsorgenzapostsinaptici inibitori diminuzione dell’eccitabilità dei neuroni di 2° ordine chedi conseguenza diminuiscono la scarica ai centri cerebrali superiori.PERIFERICO: inibiscono l’eccitazione delle terminazioni

nervose periferiche

soprattutto quando il dolore è associato all'infiammazione (c'è un'aumentata sensibilità delle terminazioni nervose iperalgesia)

USI TERAPEUTICI: Analgesia, Diarrea, Tosse, Edema polmonare acuto (dispnea).

Gli analgesici oppioidi sono i farmaci più importanti per il trattamento del dolore cronico da cancro. Si dividono in:

Oppioidi deboli: codeina, diidrocodeina, tramadolo, tapentadolo, pentazocina, destropropossifene - dolore moderato

Oppioidi forti: morfina, eroina, fentanyl, meperidina, metadone, buprenorfina, idromorfone, ossicodone - dolore severo

La differenza principale è che gli oppioidi deboli, così come i FANS, hanno un effetto tetto, per cui oltre una certa dose non aumenta più l'effetto analgesico, ma aumentano solo gli effetti collaterali, perciò si deve passare a farmaci più potenti. Invece gli oppioidi forti non hanno un effetto tetto, cioè non esiste una dose massima oltre la quale non si ottiene più un aumento dell'effetto analgesico.

massima e si può aumentare la dose finché il dolore non scompare; pertanto risultano efficaci anche per dolori molto intensi.

EFFETTI COLLATERALI:

• Euforia o disforia
• Sedazione e sonnolenza, miosi, ridotta motilità GI (stipsi), contrazione dello sfintere di Oddi (controindicato nelle coliche biliari), bradicardia ed ipotensione
• Depressione respiratoria (rara) per inibizione dei centri respiratori bulbo-pontini è la principale causa di morte degli oppioidi. Non si manifesta alle dosi terapeutiche, ma solo in caso di sovradosaggio (overdose). Esiste un antidoto: il naloxone
• L'Inibizione del riflesso della tosse (azione anti-tussigena) si associa un aumento delle secrezioni bronchiali con rischio di ostruzione delle vie aeree
• Nausea e vomito stimolazione della CTZ nell'area postrema
• Effetti endocrini: aumento del rilascio di ADH (ritenzione urinaria), prolattina e GH; diminuzione del rilascio di LH-FSH (amenorrea e impotenza) e ACTH

(< resistenzaallo stress)Liberazione di istamina vasocostrizione perifericaipotensione ortostatica e prurito

Potenziale tossicomanigeno (inducono tolleranza e dipendenza dopo un uso prolungato)

Strategie per il controllo degli effetti collaterali degli oppioidi:

1. Utilizzo di F antagonisti degli oppioidi (Naloxone) utile in caso di sovradosaggio odi accumulo grave con rischio di depressione respiratoria
2. Utilizzo di F sintomatici sugli effetti collaterali, quali: stipsi (lassativi ed incrementol’idratazione) e nausea-vomito (antiemetici), depressione respiratorio (Naloxone pervia ev)
3. Cambio F oppioide, quando: Il dolore è controllato, ma gli effetti collaterali sonointollerabili per il paziente; il dolore non è controllato, ma non si può aumentare ladose di oppioide a causa degli effetti collaterali; il dolore non è controllatononostante l’aumento della dose, che comunque non provoca effetti collaterali.

TOLLERANZA E DIPENDENZA

Gli oppioidi inducono tolleranza in seguito a somministrazioni ripetute. La tolleranza è crociata, cioè è estesa a tutti gli oppioidi, e si manifesta dopo 2-3 settimane alle normali dosi terapeutiche. Il meccanismo di farmacodinamica tolleranza è: si ipotizza sia dovuto ad una up-regulation dei meccanismi di trasduzione intracellulare (cAMP) che antagonizzano gli effetti dell'attivazione dei recettori oppioidi. La tolleranza si sviluppa solo per alcuni degli effetti degli oppioidi (effetto analgesico), ma altri effetti, quali depressione respiratoria, stipsi e miosi, non vanno incontro a tolleranza. Gli oppioidi inducono dipendenza sia fisica che psichica. La dipendenza fisica si manifesta con sindrome di astinenza alla somministrazione di un antagonista.

Gli "oppioidi endogeni" sono peptidi costituiti da 5 a 33 aminoacidi che determinano effetti

simili a quelli degli oppioidi esogeni. Originano da 3 precursori proteici:

• POMPC (Pro-oppio-melanocortina) → β endorfina
• PRO-ENCEFALINA A → Met/Leu-encefalina
• PRO-ENCEFALINA B (prodinorfina)

Le encefaline sono "neurotrasmettitori cerebrali" e sono penta-peptidi costituiti da 5 aminoacidi. In base all'aminoacido terminale distinguiamo:

• Met-encefaline → H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OH
• Leu-encefaline → H-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-OH

Un OPPIOIDE è una sostanza che ha effetti farmacologici simili a quelli della morfina. Gli oppioidi naturali sono gli alcaloidi dell'Oppio di cui quelli utilizzati in clinica sono: morfina, codeina e papaverina.

ALCALOIDI DELL'OPPIO

I alcaloidi dell'oppio vengono distinti in fenantrenici e in benzil-isochinolinici.

1. FENANTRENICINB: FENANTRENE → . Abbiamo morfina, codeina e tebaina

La morfina è la "17-metil-7,8-deidro-4,5-α-epossi-morfinan-3,6-α-diolo". Presenta 4 anelli fusi tra loro.

di conseguenza sulla sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Anello D: la sostituzione al C17 può influenzare l'attività analgesica e antitussiva del composto. Ad esempio, la presenza di un gruppo metilico aumenta l'attività analgesica, mentre la presenza di un gruppo etilico aumenta l'attività antitussiva. Inoltre, è importante notare che la presenza dell'epossido nell'anello tetraidrofurano conferisce al composto proprietà di stabilità e resistenza all'ossidazione. In conclusione, la struttura chimica del composto fenantrene e le sue sostituzioni influenzano direttamente le sue proprietà analgesiche e antitussive, rendendolo un potenziale candidato per lo sviluppo di farmaci.