Oncologia - Appunti completi

Appunti di oncologia

Principi generali di cancerogenesi

Tumore è una massa abnorme di tessuto, il cui accrescimento eccede quello dei tessuti normali, è in coordinato con quello, e persiste nella maniera eccessiva dopo cessazione degli stimoli che lo hanno provocato. Danneggiano e distruggono i tessuti circostanti.

Cenni storici

La maggior parte dei tumori avevano origine a causa di fattori ambientali. Nel 1761 si hanno le prime associazioni tra fumo di tabacco e poliposi nasale. Nel 1775 si riscontra maggior incidenza di tumori allo scroto tra gli spazzacamini londinesi. Nel 1871 scoperta della diffusione dei tumori dal sito primitivo ad altri organi attraverso le vie linfatiche.

Piano piano il tumore non veniva riconosciuto come un ammasso di tessuto, ma di cellule. È stato evidenziato, in un esperimento, che rimuovendo il tumore in un animale e inoculandolo in un altro animale si poteva indurre un tumore anche in quest’ultimo.

Il tessuto normale fisiologicamente cresce in modo controllato, sulla base di stimoli; in caso di tumori ciò viene a mancare. Le cellule non patologiche crescono in modo controllato, presentano nuclei ordinati e una differenziazione differente a seconda dei vari tessuti; il tumore è diverso dal tessuto di origine e più il tumore è non differenziato (diverso dal tessuto dal quale origina) più è aggressivo. Inoltre, le cellule tumorali sono eterogenee, presentano nuclei disorganizzati.

Cellula tumorale

• Larga, nuclei variabili, citoplasma piccolo
• Variano nelle dimensioni e hanno organizzazione cellulare alterata
• Hanno un’elevata espressione di alcuni markers cellulari e perdono la normale differenziazione in base ai tessuti
• Elevata divisione cellulare

L’alterazione a livello del DNA, a carico ad esempio di cromosomi, è la causa principale di tumori. Esistono geni che stimolano la crescita cellulare come gli oncogeni, i quali normalmente vengono attivati da segnali specifici e se mutati vengono attivati in modo incontrollato. Gli oncosoppressori si occupano di controllare la crescita cellulare, se alterati danno vita alla degenerazione cellulare in cellule tumorali.

Il danno al DNA può essere associato ad esposizione eccessiva a radiazioni ionizzanti, raggi solari, sostanze chimiche. Possono esserci anche problematiche intracellulari come nel metabolismo cellulare o in caso di errori di replicazione.

Le alterazioni in una delle fasi del ciclo cellulare vengono evidenziate nei check points, nei quali prendono il via dei meccanismi atti a riparare il danno. In caso in cui l’alterazione non venga risolta, la cellula viene mandata in apoptosi per evitarne la replicazione, cosa che viene a mancare in caso di tumori, la cellula alterata continua a replicarsi.

Fattori di crescita e traduzione del segnale fisiologica

• Azione endocrina: secrezione nel sangue
• Azione paracrina: azione sulle cellule circostanti
• Azione autocrina: il bersaglio produce i suoi fattori di crescita

Le cellule neoplastiche possono svincolarsi dalla fisiologica necessità di fattori di crescita con diversi meccanismi:

1. Auto-produzione di fattori di crescita in eccesso
2. Aumentata espressione di recettori con conseguente amplificazione del segnale
3. Sviluppo di recettori mutati e in grado di auto-attivarsi

Gli oncogeni: recettori per fattori di crescita. Attivano una cascata di reazioni che attivano a loro volta proteine, le quali permettono la proliferazione cellulare agendo a livello del DNA. In caso di tumore alla mammella si possono riscontrare alterazioni a livello di HER2; esistono terapie che agiscono a livello del recettore mutato bloccandolo e impedendo la riproduzione cellulare.

In presenza di tumore gli ormoni continuano ad essere prodotti e i recettori per i fattori risultano iperattivi, rimangono sempre accesi e/o il tumore stesso produce i fattori di crescita.

Oncosoppressori

Geni con controllo diretto sulla crescita cellulare:

• Geni gatekeepers: controllo diretto sulla crescita cellulare
• Geni caretakers: riparazione dei danni di DNA in corso di replicazione
• Geni landscapers: comunicazione tra cellula e microambiente circostante, si occupano del meccanismo di inibizione da contatto, bloccando la crescita in assenza di spazio a disposizione.

In caso di alterazione di questi geni, un meccanismo fondamentale di controllo tende a venire meno e si ha l’accumulo di alterazioni cellulari e la progressione della proliferazione.

Sono presenti due coppie di alleli per ogni gene, se una copia non funziona correttamente vi è l’altra, se una copia risulta mutata è fondamentale quindi che l’altra funzioni correttamente.

Tumore retinoblastoma: si tratta di tumore ereditario per cui si eredita una coppia alterata di alleli ed è quindi maggiormente possibile e frequente che avvenga una mutazione anche nell’altra coppia.

Sindrome di Lynch: maggior frequenza di tumore a livello del colon. A livello della mucosa del colon si ritrovano cellule normali e non mutate in quanto il gene APC è un gene di controllo e se mutato si evidenzia displasia a livello del tessuto, ma non ancora tumore cellule della mucosa non ancora alterate. Avendo però perso un meccanismo di controllo, si innesca una reazione a cascata attraverso la quale si raggruppano sempre di più alterazioni cellulari fino ad arrivare allo sviluppo del tumore vero e proprio, inizialmente adenoma, per poi creare carcinoma e tumore metastatico.

Modello di crescita tumorale

• Lag phase: la massa non cresce o cresce poco perché lo stesso numero di cellule si replicano e muoiono con la stessa velocità. Nel frattempo, le cellule neoplastiche accumulano mutazioni evolutivamente vantaggiose.
• Log phase o fase logaritmica: il tumore si sviluppa con crescita esponenziale (incremento della frazione di crescita, minor numero di cellule in apoptosi).
• Fase di plateau: la crescita tumorale si riduce, con incremento della morte cellulare, verosimilmente per riduzione di spazio e sostanze nutrienti. Il tumore va più lento poiché l’organismo è danneggiato e si ha quindi una riduzione delle risorse dell’individuo.

Nella prima fase di crescita del tumore, fino a 10⁹, le cellule alterate non risultano visibili a livello diagnostico negli esami. Agisce a questo livello, e precedentemente, la prevenzione fondamentale.

I linfociti riconoscono e agiscono contro le cellule tumorali, riconoscendole come non self. Il tumore agisce tramite un meccanismo di cancer immunoediting:

1. Fase di eliminazione: riconoscono cellule tumorali e le eliminano tramite apoptosi
2. Fase di equilibrio: vengono riconosciute soltanto alcune cellule tumorali, le cellule tumorali con caratteristiche adatte a sopravvivere all’azione del sistema immunitario rimangono e proliferano utilizzando meccanismi che permettono di essere riconosciute come cellule self
3. Fase di evasione: le cellule tumorali crescono senza essere riconosciute dal sistema immunitario.

Immunoterapia: trattamento farmacologico atto a potenziare il sistema immunitario per riconoscere i tumori; i pazienti immunocompromessi o che hanno subito trapianto d’organo hanno maggior probabilità di sviluppare tumori e in caso di combatterli adeguatamente.

Metastatizzazione

Dal greco meta = al di là, e stasis = stato, posizione, quindi trasposizione, cambiamento di sede. È il processo attraverso cui le cellule neoplastiche lasciano il sito del tumore primitivo e vanno a collocarsi in altri organi a distanza. La presenza di metastasi spesso (30-40% dei casi) è già presente al momento della diagnosi di tumore ed è la principale causa di morte correlata alle neoplasie.

La disseminazione metastatica può avvenire tramite una delle seguenti vie:

• Linfatica
• Ematica
• Per contiguità
• Per colonizzazione di cavità

Metastatizzare per via linfatica

Si tratta della via più frequente e precoce, tipica dei carcinomi. Normalmente segue le vie di drenaggio linfatico sottolinea l’importanza di monitorare i linfonodi ascellari omolaterali in caso di tumore alla mammella. Il linfonodo sentinella ha un ruolo fondamentale e viene utilizzato in caso di intervento chirurgico, se positivo richiede un approccio chirurgico più ampio.

Metastatizzare per via ematica

È più tardiva rispetto alla linfatica, eccetto che nei sarcomi. È più imprevedibile rispetto alla via linfatica e le sedi più frequenti sono le ossa, il fegato, polmoni ed encefalo. Il tumore della prostata tende a metastatizzare a livello osseo. Gli organi più frequenti sede di metastasi sono quelli che più irrorati.

Metastasi per contiguità o per colonizzazione di cavità

Sono peculiari di alcuni tipi di tumore (es. ovaio), dipendono dalle sedi anatomiche coinvolte dal tumore primitivo e possono coinvolgere diversi organi, causando sintomi relativamente precoci.

Caratteristiche di cellule in grado di metastatizzare:

• Cellule in grado di spostarsi
• Capacità di degradare la membrana basale
• Capacità di invadere vasi sanguigni e linfatici
• Resistenza ad apoptosi indotta da distacco
• Adesione all’endotelio del tessuto bersaglio
• Extravasazione mediante diapedesi
• Capacità di invadere il tessuto target
• Sopravvivenza ed eventuale crescita

Gli organi maggiormente irrorati tendono ad essere maggiormente metastatizzati, alcuni tumori invece presentano sedi preferenziali. Il tumore del colon tende a sviluppare frequentemente metastasi epatiche, poiché la circolazione passa tramite la vena porta, che ha molto interscambio con il fegato, per cui molto frequentemente passa a livello epatico. Se non si ha metastasi a livello epatico, difficilmente si hanno metastasi a livello polmonare, poiché il fegato funziona da filtro.

Fasi del processo di diffusione metastatica

1. Iniziazione delle metastasi: degradazione della matrice extra-cellulare (integrine), perdita di adesione cellula-cellula, acquisizione di motilità (es: chemiotassi), transizione epitelio-mesenchimale (EMT)
2. Progressione metastatica e maggiore aggressività: meccanismi di «homing» non ancora del tutto chiari, rilascio di citochine da parte dei macrofagi-tumore-associati (TAM), equilibrio tra la nuova cellula tumorale impiantata, le cellule stromali e i fattori di adesione

Angiogenesi fisiologica

L’angiogenesi è un processo fisiologico coinvolto nell’embriogenesi, nella gravidanza, nella guarigione delle ferite. Di norma si tratta di un processo finemente regolato (fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici). Il tumore, crescendo e trovandosi senza sufficiente apporto di ossigeno e nutrienti, invia segnali pro-angiogenici per sviluppare vasi sanguigni. I vasi sanguigni che si sviluppano sono sviluppati in modo disorganizzato e caotico rispetto ai tessuti normali.

Sono presenti dei fattori che mediano la neoangiogenesi e/o la bloccano. La cellula tumorale cresce e se cresce oltre ad un certo limite, produce fattori angiogenici come quelli prodotti fisiologicamente in caso di ferita, permettendo così lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni e quindi la proliferazione del tumore. Inizialmente, a livello di tumore primitivo, molto spesso le cellule non riescono a vascolarizzare completamente il tessuto, per cui si riscontra molto spesso necrosi, lo stesso a livello delle metastasi.

Ci sono farmaci in grado di bloccare la neoangiogenesi che presentano come effetto collaterale l’epistassi, ipertensione o danno renale in quanto ricchi di capillari.

Epidemiologia e fattori di rischio

L’epidemiologia è quella disciplina che studia gli eventi sanitari nelle popolazioni. Permette di capire dove agire per migliorare la situazione. Può essere definita come «Lo studio della distribuzione e dei determinanti delle situazioni o degli eventi collegati alla salute in una specifica popolazione, e l'applicazione di questo studio al controllo dei problemi di salute.»

Essa inoltre descrive i fattori di rischio associati alle patologie e valuta gli interventi sanitari per il controllo della malattia e la rimozione dei suoi determinanti.

• Incidenza: numero di nuovi casi in un arco temporale in una popolazione specifica. In Italia nel 2022 saranno diagnosticati 390.700 nuovi casi di tumore, inizialmente netta incidenza maggiore negli uomini, recentemente si è riscontrata un’invasione della curva. Il tumore alla mammella e del colon retto sono i tumori più frequenti. Quello al polmone presenta un’incidenza minore, ma una mortalità più elevata a causa della mancanza di screening. Anche il tumore alla prostata presenta un’incidenza altissima. Da tenere in considerazione il rischio di recidive.
• Mortalità: il numero di decessi per una specifica malattia in un arco temporale definito in una popolazione specifica.
• Sopravvivenza: probabilità di essere vivo dopo 5 anni dall’intervento curativo eseguito. In caso di metastasi risulta complesso capire quanti anni possono avere a disposizione.
• Prevalenza: soggetti in vita in un determinato istante e in un’area definita, che in passato hanno ricevuto la diagnosi della malattia in questione.

Prevenzione in oncologia

La prevenzione è un insieme di attività, azioni ed interventi attuati con il fine prioritario di promuovere e conservare lo stato di salute ed evitare l’insorgenza di malattie. In relazione al diverso tipo e alle finalità perseguibili si distinguono tre livelli di prevenzione: primaria, secondaria e terziaria.

• Prevenzione primaria: agisce per evitare lo sviluppo e l’insorgenza di condizioni morbose. Agisce nel soggetto sano. Si propone di mantenere le condizioni di benessere e dell’evitare la comparsa di malattie. Tende al conseguimento di uno stato di completo benessere fisico, psichico e sociale dei singoli e della collettività o quanto meno ad evitare l’insorgenza di condizioni morbose.
• Obiettivo: impedire l’insorgenza della malattia
• Interventi: rimuovere i fattori di rischio ambientali, potenziare i fattori utili alla salute, correggere le norme di vita inadeguate
• Strumenti: educazione sanitaria, monitoraggio ambientale
• Prevenzione secondaria: interviene su soggetti già ammalati, anche se in uno stadio iniziale. Rappresenta un intervento di secondo livello che, mediante la diagnosi precoce di malattie, in fase asintomatica (programmi di screening), mira ad ottenere la guarigione o comunque limitarne la progressione. Consente l’identificazione di una malattia o di una condizione di particolare rischio seguita da un immediato intervento terapeutico efficace, atto ad interromperne o rallentarne il decorso.
• Prevenzione terziaria: fa riferimento a tutte le azioni volte al controllo e contenimento di esiti più complessi di una patologia. Consiste nel controllo clinico-terapeutico di malattie ad andamento cronico o irreversibili, ed ha come obiettivo quello di evitare o comunque limitare la comparsa sia di complicazioni tardive che di esiti invalidanti. Comprende anche la gestione dei deficit e delle disabilità funzionali consequenziali ad uno stato patologico o disfunzionale. Si realizza attraverso misure riabilitative e assistenziali, volte al reinserimento familiare, sociale e lavorativo del malato, e all'aumento della qualità della vita (Es. misure di riabilitazione motoria; supporto psicologico; ecc.).

Tumori di origine ereditaria

Ha un’incidenza molto bassa nella genesi tumorale. L’ereditarietà è diversa da familiarità. In alcuni casi esistono test di screening personalizzati in caso di casi in famiglia di tumori a livello della mammella. Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, in donne con mutazione a livello del gene BRCA 1 e 2, si può decidere di sottoporre la paziente a mastectomia controlaterale per ridurre il rischio di sviluppo del tumore, che in questo caso è molto alto. Lo stesso in caso di tumore colon-retto.

La più frequente sindrome di predisposizione è la Sindrome di Lynch, dovuta a una mutazione nei geni del mismatch repair. Deficit della riparazione dei mismatch del DNA: Questo deficit di riparazione del DNA è alla base della sindrome non poliposica del CCR ereditario (HPNCC), nota anche come sindrome di Lynch. La riparazione difettosa porta ad un tasso di mutazioni 1000 volte superiore rispetto alla norma, in particolare nelle regioni dei microsatelliti. La valutazione, attraverso tecniche di biologia molecolare, della instabilità dei microsatelliti permette di definire una neoplasia MSI-high (con deficit di riparazione del DNA e quindi instabilità dei microsatelliti) o MSI-low (con normale funzione dei sistemi di riparazione del DNA e quindi senza instabilità dei microsatelliti).

Fattori di rischio ambientale e stile di vita

• Fumo: Il fumo di tabacco è responsabile di molte malattie gravi, come tumori, malattie cerebro-cardiovascolari (ictus, infarto) e malattie respiratorie (enfisema, asma e broncopolmonite cronica ostruttiva). L’istituto americano Institute for Health Metrics and Evaluation ha calcolato che nel 2017, in tutto il mondo, il consumo di tabacco sia stato responsabile del 14,5% dei decessi totali (pari a 8,1 milioni di morti di cui 1,2 imputabili al fumo passivo) e di 38 milioni di anni vissuti con disabilità. In Italia si stima, analogamente, che nel 2017 il 14,5% di tutti i decessi sia attribuibile al consumo di tabacco (pari a 90mila morti, di cui 7mila riferibili a fumo passivo) e che sia responsabile di 552 000 anni vissuti con disabilità.

Il fumo di tabacco è riconosciuto essere fortemente associato ai tumori del polmone, del cavo orale e gola, esofago, pancreas, colon, vescica, prostata, rene, seno, ovaie e di alcuni tipi di leucemie.