Obiettivi della ricerca clinica in oncologia - Terzo modulo

ADIUVANTE NEL TUMORE DEL COLON

Background

• CRC è la seconda/terza causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo

• La chirurgia è l'unico trattamento curativo finora conosciuto, ma che dopo la chirurgia radicale,

comunque una buona percentuale dei pazienti incorrevano in recidiva.

• I fattori prognostici più importanti sono: – Stadio e in particolare T e N – Numero di linfonodi resecati.

• In un tentativo per migliorare il controllo locale e la sopravvivenza dopo chirurgia convenzionale, è

stata studiata la chemioterapia.

• La TC adiuvante utilizzata fino a quel momento era una combinazione di fluorouracile e leucovorin

che ha visto ridurre il tasso di mortalità del 33% tra i pazienti con CRC in stadio III in diversi studi

• In quel momento, la TC adiuvante standard era un trattamento di 6 mesi di fluorouracile più leucovorin

(FL) per CRC in stadio III.

Selezione del paziente

• Cancro del colon in stadio II (T3 o T4,N0,M0) o stadio III (qualsiasi T,N1 o N2,M0) definito dalla

presenza del polo inferiore del tumore al di sopra del riflesso peritoneale, ovvero almeno 15 cm dal

margine anale. Si amplia il range di pazienti che si possono includere nello studio con un ventaglio di

malattia quindi più ampio.

• Nessuna evidenza di metastasi a distanza. Siamo in un setting adiuvante, quindi è importante che non

ci siano metastasi a distanza.

• Resezione completa, abbiamo bisogno che la malattia sia interamente resecata.

• Età compresa tra i 18 ei 75 anni. Limite di 75 anni molto importante, soprattutto quando parliamo di

malattia colon rettale dove la media di età di pazienti che sviluppano questo tumore si aggira intorno

ai 70 anni.

Si cerca di non escludere pazienti, per cui si tiene un ventaglio di età abbastanza ampio con possibilità

di includere anche pazienti particolarmente anziani, campione che permette di includere pazienti che

sviluppano la malattia.

• PS KFS > 60. Pazienti che per almeno il 50% del tempo passano il loro tempo a piedi e non in

condizioni a letto o seduti.

• Nessuna precedente TC, immunoterapia o RT

• CEA < 10 ng/mL.

• Conta ematica adeguata e funzionalità epatica e renale

• Consenso informato scritto

Progetto

• Immatricolazione da ottobre '98 a gennaio '01.

• Randomizzazione a due trattamenti:

– Adj CT con FL per 12 cicli (trattamento standard che è quello del background): Infusione di

2 ore di 200 mg di leucovorin per metro quadrato di superficie corporea seguita da un bolo di

400 mg di fluorouracile per metro quadrato e poi un'infusione di 22 ore di 600 mg di

fluorouracile per metro quadrato somministrato per 2 giorni consecutivi ogni 14 giorni

– Adj CT con FL + oxaliplatino per 12 cicli:

Infusione di 2 ore di 85 mg di oxaliplatino + infusione di 2 ore di 200 mg di leucovorin per

metro quadrato di superficie corporea seguito da un bolo di 400 mg di fluorouracile per metro

quadrato e quindi un'infusione di 22 ore di 600 mg di fluorouracile per metro quadrato

somministrata in 2 giorni consecutivi ogni 14 giorni

Oxaliplatino tipico della malattia metastatica usata in terapia neoadiuvante e si cerca

di inserirlo in terapia adiuvante non metastatica

• Stratificazione di minimizzazione secondo lo stadio

– TNM (T2 o T3 vs. T4 e N0, N1 o N2)

– Presenza o assenza di ostruzione intestinale o perforazione tumorale

– Centro, soprattutto a livello di provenienza dei pazienti che è un fattore che impatta

particolarmente sulla malattia

Endpoint

• Primario

– DFS: tempo dalla randomizzazione alla ricaduta o al decesso, a seconda di quale evento si sia

verificato per primo.

– I secondi tumori colorettali sono stati considerati recidive, mentre i tumori non colorettali sono

stati ignorati nelle analisi.

• Secondario

– OS

– Sicurezza, dati di tossicità

Statistiche

• Rete di DSF nel braccio di controllo. Cosa ci aspettiamo sia la norma per il trattamento di questo tipo

di pazienti? Ci dobbiamo rifare a dati del passato in modo tale da fare stime e previsioni adeguate.

Assumendo un tasso di DFS a 3 anni del 73% nel gruppo di controllo (H0) e del 79% nel gruppo

sperimentale (H1), con un rapporto tra malattia in stadio II e stadio III di 0,4:0,6, un periodo di

arruolamento e un periodo follow up di 3 anni, una potenza statistica del 90% e un valore alfa di 0,05

e valori P bilaterali, secondo il principio di intenzione di trattare, è stata calcolata una dimensione del

campione di 2200 pazienti. È un classico degli studi di terapia adiuvante, i quali necessitano di un

sample size più elevato, in quanto è necessario per poter osservare l’evento.

• L'analisi dei sottogruppi è stata eseguita in base alle seguenti variabili in modo predefinito:

– Sesso

– Età

– Stadio della malattia (II vs. III)

– Livello sierico di CEA al basale

– Numero di linfonodi coinvolti (≤4 vs. >4)

– Classificazione T (T4 vs. T1, T2 o T3)

– Grado di differenziazione cellulare (ben differenziato o scarsamente differenziato)

– Presenza o assenza di perforazione, ostruzione e invasione venosa.

Ci sono pazienti con PS < 60, che viola uno dei criteri di inclusione, e

quindi su questo errore il paziente viene comunque randomizzato.

È noto, comunque, che in diversi studi è possibile che ci sono queste

tipologie di violazioni che introducono dei bias, ma che se

correttamente monitorati sono in grado di essere controllati e valutati

in modo adeguato rispetto alle linee guida dello studio.

Buona distribuzione del t, dove ci sono pochi pazienti con ostruzione

intestinale (buon dato) e altre buoni distribuzioni riguardo ai fattori

sottoelencati

I risultati dello studio:

DFS a tre anni, si ottiene KM per DFS che si aprono

abbastanza bene, un HR 0.77 e intervallo di confidenza

fino al 0.91

La coorte di controllo ha 73% di probabilità di DFS e

78% per il gruppo sperimentale, quindi questo è un

risultato significativamente significativo perché è

possibile dimostrare che l’aggiunta di un farmaco al

trattamento standard riduce il rischio di recidiva in

pazienti affetti da tumore al Colonretto, in un setting

adiuvante.

Questo comporta anche che ci siano morti registrate

senza recidiva, ma anche che ci siano forse morti un po’

farmaco correlate in quanto a fronte di una efficacia,

abbiamo anche una dose un po’ maggiore di tossicità che

porta a far insorgere patologie farmaco correlate.

Risultati dell’analisi di sottogruppo

Se si osservano pazienti a piu alto rischio in stadio

3 vediamo come la diff in DFS tra coloro che sono

nel braccio di controllo e coloro che sono nel

braccio sperimentale, abbiamo delta di 7.

Se si osservano pazienti a meno rischio in stadio 2

vediamo come la diff in DFS tra coloro che sono nel

braccio di controllo e coloro che sono nel braccio

sperimentale, abbiamo delta di 3.

Se osserviamo pazienti stadio III (alto rischio) la

differenza in termini di DFS a 3 anni sia del 33.5%

di recidive rispetto al 26.9%. Se osserviamo i pazienti stadio II (minor rischio) passano dal 15% di avere

recidiva a 3 anni con la terapia standard a un 12.4% con l’aggiunta di Oxaniplatinum.

In termini di HR non cambia molto, però da un punto di vista clinico è molto differente/rilevante perché si

tratta di un trattamento altamente tossico. Guardando la safety, per tutti gli eventi avversi,

nel braccio sperimentale abbiamo tossicità piu

elevate rispetto al braccio di controllo.

In termini di significatività, a livello di eventi

avversi, sono tutti significativi

Se osserviamo la safety (endpoint secondario) per

tutti gli eventi avversi registrati nello studio i

pazienti nel braccio sperimentale con Oxaniplatinum presenta dei tassi superiori di eventi avversi sia in termini

globali che eventi avversi di grado severo (grado 3 e 4). Alcuni di questi eventi avversi possono essere anche

clinicamente molto impattanti.

Per quanto riguardo l’OS, che è l’endpoint più importante, nella coorte globale si osserva un os di 2.5% a sei

anni, non è statisticamente significativo, ma è abbastanza impattante. Da un punto di vista di quello che è

l’endpoint cardine OS nella corte globale nello studio una certa differenza in termini di OS si osserva (2.5% a

6 anni). Quando si fanno le analisi di sottogruppo per quanto riguarda l’OS questa differenza si osserva

chiaramente nel sottogruppo di pazienti stadio III, mentre non si osserva per i pazienti con uno stadio II.

Ma quando andiamo a fare analisi di sottogruppo splittando stadio 2 e stadio 3, questa differenza si osserva

molto nei pazienti a stadio 3, ma non si osserva nei pazienti a stadio 2

Subgroup analyses impact guidelines

Per i pazienti a un rischio di recidiva intermedia, si rimane con il trattamento standard con utilizzo di un

monofarmaco. Mentre per chi è ad alto rischio utilizziamo la doppietta, quindi quello che è stato il riscontro a

livello di studio.

Metastatico nel tumore del colon

Background

• I pazienti con carcinoma colorettale metastatico di nuova diagnosi sono trattati con regimi a base di 5-

fluorouracile (5-FU), come FOLFOX (5-FU, oxaliplatino e leucovorin) o FOLFIRI (5-FU, irinotecan

e leucovorin) da soli o in combinazione con terapie che bloccano la segnalazione del recettore del

fattore di crescita epidermico (EGFR) o del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Terapie

standard che si eseguivano.

• Ma è stato riscontrato che esistono tumori con deficit di riparazione del mismatch (dMMR), che si

riscontrano nel 15% di tutti i pazienti con carcinoma del colon-retto (il 12% dei quali hanno casi

sporadici e il 3% di casi ereditari), sono un sottogruppo che si caratterizzano per avere una alterazione

di uno dei meccanismi di riparo del DNA (mismatch): quando manca questa funzionalità, quello che

avviene è che i microsatelliti si allungano o si accorciano in maniera anomala, portando alla

cancerogenesi in queste neoplasie.

• Si è visto però in tempi recenti come gli inibitori PD-1 pembrolizumab e nivolumab hanno portato a

una risposta duratura in alcuni pazienti con carcinoma colorettale metastatico MSI-H–dMMR

precedentemente trattato. È importante sottolineare “precedentemente trattati” in quanto è il setting in

cui ci stiamo muovendo per la ricerca e applicazione di questa terapia.

• La Food and Drug Administration ha approvato pembrolizumab e nivolumab per i pazienti con

carcinoma colorettale metastatico MSI-H–dMMR che ha è progredito dopo il trattamento con

fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan

Progetto

Nel br