Obiettivi della ricerca clinica in oncologia - secondo modulo

LEZIONE 15 – OBIETTIVI DELLA RICERCA CLINICA: TOSSICITÀ, QOL, PRO

Quality of life

“Un concetto generale che implica una valutazione dell'effetto di tutti gli aspetti

 della vita sul benessere generale. Poiché questo termine implica la valutazione

di aspetti della vita non correlati alla salute, e poiché il termine è generalmente

accettato per indicare ciò che il paziente pensa che sia, è troppo generico e

indefinito per essere considerato appropriato per una dichiarazione di prodotto

medico. "

"La qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è un concetto multidominio

 che rappresenta la percezione generale del paziente dell'effetto della malattia e

del trattamento sugli aspetti fisici, psicologici e sociali della vita."

“Si ritiene che HRQoL rappresenti uno specifico tipo/sottoinsieme di PRO,

 caratterizzato dalla sua multidimensionalità. In effetti, HRQL è un concetto

ampio che può essere definito come la percezione soggettiva del paziente

dell'impatto della sua malattia e dei suoi trattamenti sulla sua vita quotidiana,

sul suo funzionamento fisico, psicologico e sociale e sul suo benessere. "

Concetto generico che porta a considerare diversi aspetti della vita del paziente. Si

considerano anche aspetti che non riflettono direttamente la salute, come fattori che

riguardano emozioni, occupazioni e aspetti dove la persona è inserita. È troppo poco

definito per la somministrazione di un determinato farmaco o di una strategia

diagnostica. Siamo quindi interessati a capire come un determinato trattamento incide

sulla qualità di vita. È un concetto multidominio che include fattori che condizionano

tutti gli aspetti di vita. Se andiamo a considerare la definizione di qualità di vita a

livello medico dato dall’agenzia regolatrice americana, rappresenta concetto ampio

che può essere definito come la malattia e/o il trattamento impattano.

Endpoints in oncologia

Negli studi di ricerca clinica, le misure relative alla qualità della vita relative alla salute

sono spesso incluse per esaminare gli effetti del trattamento sul benessere dei

pazienti. Queste misure sono indicate come PRO perché è il pazienti stessi che stanno

facendo la valutazione.

Gli esiti riportati dai pazienti sono complementari agli esiti clinici come le dimensioni

del tumore e la progressione sopravvivenza libera o altre misure cliniche nel cancro.

È il singolo paziente che dà una definizione dei propri punti per definire la qualità di

vita. Si considera l’autovalutazione in base a diversi punteggi di diversi aspetti della

vita. Sono outcome complementari a quelli clinici. Se li differenziamo in base a diversi

tipi di outcome. Si misurano soprattutto la malattia e i benefici della malattia o le

possibili evidenze contrarie

Attività terapeutica: contro la malattia

Risposta del tumore Beneficio del trattamento per il

Durata della risposta paziente

Tempo di progressione Sopravvivenza globale

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Qualità della vita Tossicità

39

HRQoL: 3 tipi di obiettivi

1. Efficacia – stato funzionale

2. Tossicità – sintomi e AE. Impatto che i sintomi ed eventi avversi hanno sul

paziente

3. Utilità – percezione dello stato di salute. Utilità di un approccio terapeutico o

diagnostico e come influisce sulla percezione del paziente

HRQOL

HRQoL come endpoint di efficacia

Sono sempre più importanti questi report e outcome per valutare l’efficacia del

trattamento e fungono da complemento a tutti gli outcome clinici per poter fare una

valutazione completa.

Sono importanti quando outcome clinici sono inefficaci, quindi l’utilità di queste

autovalutazioni si rivelano molto più efficaci.

Ora è accettato che i risultati riportati dai pazienti possono servire come misure

primarie di efficacia

per alcune malattie e condizioni, e può essere complementari negli altri.

Ad esempio, un nuovo farmaco potrebbe non aumentare sopravvivenza libera da

progressione rispetto a una corrente farmaco, ma può migliorare la qualità della vita.

Questo farmaco

sarebbe comunque prezioso e rappresenterebbe a anticipo del trattamento, ma lo

sapremmo solo se lo studio aveva incluso misure di qualità della vita come esiti

riportati dal paziente.

1. Focus sul funzionamento del paziente e la rilevanza clinica - Richiede selezione

delle scale

2. Utile se:

a. Beneficio atteso è piccolo o non affidabile

b. Diverso profilo di tossicità

3. Mimare analisi di efficacia

a. Summary statistics

b. Modelli longitudinali

4. Attenzione a

a. Molteplicità

b. Interpretazione

c. Dati mancanti

Bisogna stare attenti all’interpretazione dei dati perché ci sono diversi

parametri di valutazione, ma ci possono essere anche diversi bias portati da

dati mancanti nella redazione dell’autovalutazione.

HRQoL come endpoint di tossicità

Le persone non segnalano tutti gli eventi avversi come ugualmente fastidiosi o

dannosi per la loro vita, anche se sono classificati allo stesso livello di gravità su una

lista di controllo. Ad esempio, come gruppo, le persone possono essere più infastidite

da una moderata perdita di capelli che da una moderata diarrea. Inoltre, le singole

persone segnalano differenze nella misura in cui sono infastidite da determinati effetti

collaterali. Potresti essere più infastidito dalla nausea, mentre un'altra persona

potrebbe essere più infastidita dalle anomalie della pelle. Variabili come l'età,

l'occupazione e gli hobby/interessi possono tutte influenzare il grado in cui gli effetti

collaterali influenzano la qualità della vita. Inoltre, l'esperienza stessa del cancro,

compreso il desiderio di essere curati con successo, può influenzare fortemente il

modo in cui i pazienti percepiscono le reazioni avverse e l'influenza che queste

reazioni hanno sul processo decisionale relativo al trattamento

HRQoL come misura di AE

 CTCAE non sono sempre necessariamente affidabili

 Clinici tendono a sottostimare alcuni AE

 Incertezza se affidarsi ai patient reported outcomes



La difficoltà della valutazione è data fondamentalmente dal fatto dalle varie percezioni

del paziente, è difficile capire quale sia effettivamente la misura, c’è una forte

variabilità data da paziente a paziente per esperienza clinica, per importanza e valori

personali, per l’enviroment, si creano diverse tipologie di qualità di vita che sono

soggette in base agli interessi e/o preoccupazioni del paziente.

Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE)

È la scala maggiormente utilizzata per gradare la severità degli eventi avversi. La

compilazione finale viene fatta in base a un primo outcome e poi sistemato a livello

medico.

CTCAE reporting flow

 Negli studi clinici in cerca di

approvazione per un nuovo

trattamento, le reazioni

avverse sono regolarmente

documentato secondo uno

standard lista di controllo.

Questa documentazione in

genere richiede a valutazione

del medico se l'effetto

avverso evento è correlato al

trattamento in studio e se

l'evento è lieve, moderato,

grave, o di natura seria.

È un approccio sistematico a

livello di protocollo, porta ad

una forte interpretabilità dei

dati grazie a scale di

valutazione precise, in modo

che il profilo di tossicità e

safety è affidabile, affidabilità univoca che viene adottata da tutti sulla base di

scale predefinite. Ma non sempre è abbastanza o sufficiente per poter definire

tutti gli aspetti necessari, quindi si integra con il PROs.

PROs reporting flow

 La documentazione del

fatto che un evento

avverso si sia verificato o

meno e della sua gravità

non fornisce un quadro

completo. Cioè, gli effetti

delle reazioni avverse sulla

vita quotidiana dei

pazienti, le loro attività e le

loro emozioni non fanno parte delle valutazioni. Le informazioni sulla qualità

della vita, inclusi i sintomi riferiti dai pazienti, possono aiutare a colmare questa

lacuna.

È importante riuscire a definire in modo diretto e complete i dati forniti dal

paziente, in modo da capire e differenziare sintomatologie simile mantenendo

l’unicità dei pazienti. Il paziente è l’unico soggetto in grado di spiegare e definire

in modo preciso i propri sintomi

EORTC 18701 clinical trial

Trial pivotale (cardine) adiuvante in pazienti in stadio IIIb/c che confronta ipilimumab

con placebo

Dimostra quanta informazione si perde se si considera solo la valutazione clinica e non

anche la valutazione personale.

Medico vs Paziente

Medico – > il problema è importante se interferisce con il trattamento Es.

 alterazioni dei valori di laboratorio (anemia, piastrinopenia, etc)

Paziente – > il problema è importante se interferisce con la mia vita Es. astenia,

 alopecia

La raccolta degli esiti riportati dai pazienti sulla gravità dei sintomi, frequenza o

angoscia possono fornire spunti su nuovi trattamenti dalla prospettiva del paziente.

HRQoL

Esistono numerosi strumenti diversi che variano da questionari a singolo elemento a

lunghi questionari a più elementi che coprono una varietà di diversi domini relativi alla

salute. Una considerazione importante con la misurazione della qualità della vita che si

applica a tutte le situazioni è decidere quale questionario utilizzare. A differenza di

molti altri tipi di informazioni ottenute nella ricerca e nella pratica clinica, non esiste

un modo standard per misurare la qualità della vita, sebbene esistano diversi solidi

strumenti convalidati.

Affinché l’informazione fornita dal paziente sia attendibile, misurabile e confrontabile,

si usano scale multidimensionali. I diversi aspetti della qualità di vita vengono

chiamati domini. Abbiamo scale multi dominio che raccolgono diversi tipi di items. È

difficile che uno strumento di misurazione si focalizzi su un’unica problematica, ma

consideri molteplici aspetti della qualità di vita. Essendo la fonda del PROs si introduce

un bias, perché non si controlla il paziente in fase di compilazione in quanto non segue

modalità di valutazione sistematica come quella che fanno i clinici.

Le scale sono create per rendere l’informazione che si ricava dai questionari il più

obiettiva e confrontabile possibili. Ogni tipo di trial/domanda che ci si pone per capire

che impatti ha il trattamento sulla qualità di vita, si hanno questionari sempre diversi,

anche se si