Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
vuoi
o PayPal
tutte le volte che vuoi
FARMACI ANTI EGFRI
I farmaci a bersaglio molecolare che si usano sono gli anti-EGFR:
- Cetuximab (chimerico)
- Panitumumab (tutto umano)
In generale, nel colon sinistro funzionano bene i farmaci anti-EGFR, mentre nel colon destro no. Questo è dovuto a un'origine embriologica diversa. Il colon destro ha una serie di fattori biomolecolari che fa sì che questo tipo di farmaci non funzionino bene, quindi ne uso altri. Vanno contro la EGFR e inibiscono la segnalazione a valle, a patto che non ci sia una mutazione di RAS perché in questo caso ho il signaling continuamente attivo a valle. Per questo bisogna escludere tutte le mutazioni di tutti i geni RAS, KRAS e NRAS, in particolare esone 2-3-4. KRAS e NRAS sono proteine GTP che vanno sulla membrana e attivano il signaling a valle.
Mutazioni più comuni sono mutazioni di K-RAS, soprattutto nell'esone 2. La tossicità causa rash, acne, poi possono arrivare fenomeni come pelle secca, episurazioni, paronichia, etc.
è necessario monitorare la pressione arteriosa durante il trattamento con farmaci anti-VEGF. Altri effetti collaterali comuni degli anti-VEGF includono: - Proteinuria: presenza di proteine nelle urine. Può essere necessario monitorare la funzione renale durante il trattamento. - Trombosi arteriosa: aumento del rischio di coaguli di sangue nelle arterie. Può essere necessario assumere farmaci anticoagulanti per prevenire questa complicanza. - Sanguinamento: può verificarsi sanguinamento da varie parti del corpo, come naso, gengive o tratto gastrointestinale. In caso di sanguinamento grave, è necessario consultare immediatamente un medico. - Disturbi gastrointestinali: possono verificarsi sintomi come nausea, vomito, diarrea o stomatite. È importante segnalare questi sintomi al medico per valutare la necessità di un trattamento aggiuntivo. Si prega di consultare il proprio medico per ulteriori informazioni sui possibili effetti collaterali e sulle terapie anti-VEGF disponibili.INIBITORI MULTICHINASICI
Ad esempio il Regorafenib che causa tossicità simile agli anti EGFR→ sindrome mano-piede: rossore, callosità, eritema di mani e piedi. 30
BIOPSIA LIQUIDA
Con il termine di biopsia liquida si fa riferimento all’utilizzo di fluidi biologici come surrogato del tessuto neoplastico per ottenere informazioni utili afini diagnostici, prognostici o per predire la risposta alla terapia con specifici farmaci antitumorali.
Non ha senso parlare di biopsia liquida per tumori del sangue. A partire dal 2010-2015 ci sono state numerosissime pubblicazioni, ci sono molti trialclinici per valutare le applicazioni della biopsia liquida.
Nel sangue cerco:- cellule tumorali che si sono
distaccate dal tumore e sono andate in circolo, ma per fare la diagnosi di tumore devo avere un pezzo di tumore da asportazione chirurgica, con la biopsia liquida invece ho solo una visione parziale → CTC. Posso vedere trascrizione, posso testare farmaci (faccio crescere in coltura), vedere pp e citogenetica- DNA: esiste un fenomeno di rilascio di DNA nel sangue, in questo caso ho solo alcuni frammenti del DNA e non posso fare diagnosi istologica → ctDNA. Con ctDNA posso evidenziare amplificazioni, mutazioni, metilazione, traslocazioni e delezioni. Ci sono già applicazioni in clinica- vescicole endoplasmatiche- fattori proteici provenienti dal tumore. Si può parlare di circuloma → componenti del circolo sanguigno. A seconda di quello che voglio cercare uso ctDNA o CTC. Le CTC sono una minima parte del tumore che ha grande eterogeneità al suo interno, quindi se voglio ottenere informazioni sul tumore conviene usare ctDNA → deriva anche da cellule.Il tumore rilascia DNA con meccanismi di secrezione attiva e passiva → le cellule che si distaccano rilasciano DNA → se faccio prelievo di sangue a pz con tumore trovo cell free DNA: piccoli frammenti di 160-200 bp. Il DNA in circolo si trova anche nel pz sano, ma in minori quantità. Capisco che ho DNA tumorale perché ha alterazioni e mutazioni diverse dal sano (es. differente grado di metilazione) → una persona sana non dovrebbe avere alterazioni tumorali nel suo DNA. Se andassi a cercare solo una mutazione rischierei di non trovare il DNA tumorale, ma si mettono insieme differenti mutazioni per individuare il DNA.
Tumor naive → sono sicura che il DNA è tumorale perché so che in un tumore ci sono quelle mutazioni. In questo caso non so nulla del tumore primitivo.
Tumor informed → analizzo il DNA tumorale del pz e vado a cercare il DNA tumorale nel sangue. Tumor informed ha maggiore sensibilità nella ricerca del DNA nel sangue, ma prima devo...
- Fare analisi tumore e costruire la sonda → processo lungo.
- Bisogna separare la frazione cellulata da quella a cellulata e si analizza con strumenti tecnologici → il DNA è una frazione minuscola, il DNA tumorale è una frazione di una frazione → bisogna avere altissima sensibilità.
- Non tutte le anatomie patologiche hanno sviluppato tecnologie sufficienti per fare biopsia liquida.
- Si preleva il buffy coat (DNA molto stabile) con dei kit e poi vengono spediti in specifici centri che restituiscono i campioni con le mutazioni.
- Lavoro del Niguarda in cui si vede quali tumori rilasciano DNA → vescica, colon, gastroesofageo rilascia. Alcuni tumori rilasciano DNA e altri no (glioma, tiroide, etc).
- Il rilascio di DNA è legato anche allo stadio, allo stadio primitivo ho rilascio minore rispetto allo stadio metastatico.
- La biopsia liquida si può fare in vari fluidi biologici:
- liquido cefalorachidiano: tumori cerebrali o metastasi midollari
- liquido pleurico: tumori polmonari
- liquido ascitico: tumori dell'addome
- liquido sinoviale: tumori articolari
- liquido peritoneale: tumori dell'addome
cerebrali- liquido pleurico: versamento pleurico maligno (risolto con toracocentesi)- ascite: liquido libero nella cavità addominale, si fa paracentesi e viene poi studiato- feci: analisi per tumori del tratto gastroenterico- urine: tumori del tratto urinario → DNA transurinario
Uno studio ha dimostrato analisi di mutazioni a livello del DNA nelle urine: ricerca di mutazioni di kRAS, ed è stato dimostrato che mutazioni del tumore primitivo erano individuate anche nelle urine.
Esistono macchinari in grado di isolare le cellule tumorali circolanti → in circolo ho tantissime cellule, la selezione avviene con citofluorimetria e colorazioni. Il tumore al colon rilascia nel 40% dei casi CTC, mentre nel 100% dei casi ctDNA.
Posso avere falsi negativi di mutazioni → nel tessuto ho mutazioni che non trovo nel sangue; posso anche avere casi in cui trovo mutazioni nel sangue mutazioni in più che non sono presenti nel tessuto → pz ha metastasi e io trovo cellule
di una biopsia solida. La biopsia liquida può essere utilizzata anche per monitorare la progressione del tumore e identificare eventuali mutazioni di resistenza. Inoltre, la biopsia liquida può essere utile per l'early detection e lo screening di tumori, inclusi quelli al polmone. Tuttavia, è importante considerare che la biopsia liquida potrebbe dare risultati falsi negativi per alcune mutazioni, quindi in caso di risultato negativo è consigliabile eseguire una biopsia solida per confermare i risultati. Inoltre, nel caso del tumore al colon, è sempre necessario analizzare il tessuto tumorale, ma in situazioni eccezionali la biopsia liquida può essere utilizzata come alternativa.biopsia solida. Anche nel tumore della mammella posso valutare mutazioni per capire quale terapia fare → faccio biopsia liquida per prendere una decisione sullaterapia.
Con ctDNA posso:
- stratificare pz in base al rischio e fare analisi prognostica dopo chirurgia e terapia adiuvante
- target therapy
- eterogeneità tumorale
- biopsia liquida + TAC durante la terapia → posso avere una valutazione quantitativa: surrogato della quantità di tumore
- screening → ma ho numerosi falsi positivi: esistono mutazioni "tumorali" che derivano da invecchiamento e proliferazione cellule SI
- stratificazione terapeutica
LIMITAZIONI
Devo usare un certo tipo di assay a seconda del contesto → sensibilità: poco DNA ha bisogno di alta sensibilità, pannelli piccoli hanno sensibilità maggiore. Bisogna vedere se ho DNA metastatizzato o localizzato. Un intero pannello whole genome richiede tanto tempo, ha bassa sensibilità e comporta spese alte.
falsi negativi sono influenzati dal volume di campione → la raccolta attuale è 10-12 ml. Conta anche la tumor fraction (metastatico o localizzato) e il limite di detection → limite di molecole di interesse che posso trovare. Differenti shedding di DNA possono suggerire differenti outcome terapeutici → più shedding ho, peggiore è il tumore. Se in uno studio clinico usassi solo ctDNA per arruolare i pazienti, tratterei solo pazienti che hanno prognosi peggiore. La detection di ctDNA dipende dalla localizzazione del tumore (tumore al polmone rilascia emno DNA), dalle metastasi e da altri fattori. Pazienti senza progressione e sotto trattamento hanno minori livelli plasmatici di ctDNA. I falsi positivi possono essere tecnici (rari) oppure dovuti a mutazioni germline → se ho un tumore ereditario, ho la mutazione in tutte le cellule dell'organismo → falso positivo perché non sto andando a valutare il tumore (valuto la frazione allelica). Una mutazione somatica.è del tumore, unamutazione germinale non è del tumore.Posso anche avere ematopoiesi clonale → trovo mutazione dei linfociti di JAK2, ma non sto guardando la mutazione del tumore. Posso avere anchemutazioni di kRAS (confondibili con mutazioni del tumore al colon).Si trovano numerose mutazioni di cui però non si conosce il significato → non si è autorizzati a cambiare i trattamenti.I CEA sono marker tumorali e sono pp prodotte dal tumore, hanno alto tasso di falsi positivi, mentre il DNA tumorale è estremamente specifico.ctDNA E CRCIl primo studio di fase III è stato presentato quest’anno → si usa ctDNA per decidere. Si fa uno studio prodromico → faccio questa analisi e prendo 250 pzcon stadio II (stadio indeciso → alcuni pz recidivano e altri no), si valuta il sangue dopo alcune settimane (4-10 w) dalla chirurgia e si vede che chi hactDNA- dopo intervento ha poche recidive, al contrario pz che hanno ctDNA + sono
destinati a recidivare. Il problema è che alcuni pz che sono ctDNA -hanno recidiva → può essere dovuto al fatto che il tumore non rilascia ctDNA. In alcuni casi vedo che dopo terapia adiuvanti il c
Accedi a tutti gli appunti
Tutor AI: studia meglio e in meno tempo
